Phát hiện ung thư trước khi có triệu chứng: Điều gì là “chìa khóa”?

[Màu của em]

Các xét nghiệm máu mới hứa hẹn có thể phát hiện các khối u ác tính trước khi chúng di căn, nhưng việc chứng minh rằng các xét nghiệm này thực sự cải thiện kết quả vẫn là một thách thức lớn.

Bài viết này sẽ xuất hiện trên ấn bản in ngày 23/6/2025 của tạp chí The New Yorker với tiêu đề “Cảnh báo sớm”. Siddhartha Mukherjee đã giành giải Pulitzer năm 2011 cho tác phẩm “Hoàng đế của mọi căn bệnh: Tiểu sử về bệnh ung thư”. Phiên bản mở rộng của cuốn sách dự kiến sẽ được xuất bản vào tháng 11/2025.

Khám phá này, giống như nhiều đột phá khác, bắt đầu bằng một quan sát có vẻ trái ngược với trực giác.

Năm 1948, hai nhà nghiên cứu người Pháp, Paul Mandel và Pierre Métais, đã công bố một bài báo ít được biết đến trên một tạp chí khoa học. Trong phòng thí nghiệm của họ ở Strasbourg, họ đã ghi chép lại thành phần hóa học của huyết tương - một chất lỏng của sự sống chứa đầy protein, đường, chất thải trao đổi chất, chất dinh dưỡng và mảnh vụn tế bào. Giữa những thành phần quen thuộc này, họ đã phát hiện ra một điều bất ngờ: các mảnh DNA trôi nổi tự do.

Phát hiện này đã thách thức sự hiểu biết truyền thống về sinh học. Vào thời điểm đó, mọi người tin rằng DNA luôn bị khóa trong nhân tế bào và không thể tự do. Thậm chí còn kỳ lạ hơn, đây không phải là bộ gen hoàn chỉnh mà là những mảnh vỡ - giống như mảnh vụn di truyền trôi dạt từ một nguồn không xác định.

Mandel và Metai không chắc chắn phải làm gì với hiện tượng này. Một cộng đồng khoa học cũng bối rối không kém đã phần lớn bỏ qua bài báo trong hơn một thập kỷ. Nhưng những bí ẩn sinh học hiếm khi bị chôn vùi mãi mãi. Cuối cùng, các nhà nghiên cứu đã xem xét lại vấn đề này với một lời giải thích đơn giản: Mỗi ngày, khi hàng tỷ tế bào chết đi, chúng sẽ vỡ ra và giải phóng các thành phần của chúng, bao gồm cả DNA, vào máu. Các mảnh vỡ lưu thông trong máu trong thời gian ngắn trước khi được chuyển hóa hoặc làm sạch bởi thận. Các nhà nghiên cứu kết luận rằng "DNA không có tế bào" này là tàn dư của chu kỳ chết và tái tạo đang diễn ra của cơ thể.

DNA dường như được tách ra từ các tế bào chết giống như mảnh vỡ của một vụ đắm tàu. Những thứ trông giống như rác có thể là bằng chứng - một chiếc tất, một chiếc thìa, một chiếc vòng cổ trôi nổi từ một con tàu bị ngập nước, mỗi thứ đều ám chỉ đến sự sống đã từng tồn tại. Những mảnh vỡ này trong máu của chúng ta có mang thông tin về các tế bào đã giải phóng chúng không? Các nhà khoa học có thể ghép các mảnh phân tử này lại với nhau để tái tạo danh tính của các tế bào mà chúng xuất phát không?

Vào những năm 1960, Aaron Bendich, một nhà nghiên cứu ung thư ở New York, đã đưa ra giả thuyết rằng các tế bào khối u có thể, giống như các tế bào khỏe mạnh, giải phóng DNA vào máu. Đến năm 1989 - bốn thập kỷ sau những khám phá của Mandel và Metai - các nhà nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng xác đáng về DNA không có tế bào, có nguồn gốc từ khối u trong máu của bệnh nhân ung thư.

Ý nghĩa của khám phá này có tầm ảnh hưởng sâu rộng. Trong nhiều thập kỷ, các nhà khoa học đã tìm cách phát hiện sớm ung thư: chụp nhũ ảnh, nội soi đại tràng, xét nghiệm Pap - tất cả đều nhằm mục đích phát hiện các khối u ác tính trước khi chúng lan rộng. Ý tưởng rằng các tế bào ung thư có thể tiết lộ bí mật của chúng vào máu đã gợi ý một khả năng hoàn toàn mới: Thay vì chụp ảnh hoặc khám sức khỏe, chúng ta có thể phát hiện khối u ác tính chỉ bằng một lần lấy máu đơn giản. Các nhà khoa học cuối cùng đã gọi đó là "sinh thiết lỏng" và đối với nhiều người, nó báo hiệu một bước tiến mang tính cách mạng trong việc sàng lọc ung thư.

Hy vọng phát hiện sớm - phát hiện ung thư trước khi nó biểu hiện qua các triệu chứng - tiếp tục thúc đẩy nghiên cứu và đầu tư vào lĩnh vực này. Nhưng hy vọng đó có thể che giấu một thực tế phức tạp hơn.

“Phát hiện và chẩn đoán sớm chắc chắn là công cụ mạnh mẽ nhất mà chúng ta có nếu chúng ta muốn đánh bại ung thư”, một nhóm từ Cancer Research UK tuyên bố trong bài bình luận của Lancet Oncology năm 2020. Có thể tóm tắt lý do tầm soát ung thư trong một câu chuyện đơn giản: Một người phụ nữ phát triển một khối u ở vú; chụp nhũ ảnh phát hiện ra khối u; sinh thiết xác nhận tình trạng ác tính; và một bác sĩ phẫu thuật cắt bỏ khối u trước khi nó lan rộng. Mạng sống của cô ấy đã được cứu.

Nhưng bây giờ hãy tưởng tượng hai người phụ nữ đến phòng khám chụp nhũ ảnh. Cả hai đều được phát hiện có cùng một khối u. Cả hai đều được chẩn đoán mắc ung thư vú giai đoạn đầu và lên lịch phẫu thuật. Tất cả họ đều về nhà nhẹ nhõm, tin rằng y học hiện đại đã can thiệp. Như một người phụ nữ đã kể khi nhớ lại khoảnh khắc đó, "Khi tôi biết nó đã ở bên trong mình, tôi muốn nó được lấy ra càng sớm càng tốt. Tôi gọi đến phòng phẫu thuật mỗi giờ cho đến khi họ hẹn tôi vào tuần tới".

Vấn đề là chụp nhũ ảnh chỉ cho thấy bóng của khối u, chứ không phải bản chất của nó. Nó cho thấy "cơ thể" của ung thư, chứ không phải "tâm trí" của nó: nghĩa là chụp nhũ ảnh không thể cho chúng ta biết liệu khối u có hung dữ, đã lan rộng hay sẽ vẫn nằm im. Hình ảnh không cung cấp manh mối nào về ý định hoặc xu hướng trong tương lai.

Giả sử người phụ nữ đầu tiên phẫu thuật, được trấn an bởi suy nghĩ về việc phát hiện “sớm”, chỉ để thấy rằng ung thư đã lan ra ngoài tầm với của dao mổ. Ca phẫu thuật, mặc dù nghiêm ngặt, nhưng không có lợi ích gì. Cô ấy đã chịu tổn hại mà không nhận được bất kỳ lợi ích nào, trái ngược với câu châm ngôn y khoa cũ, “Đầu tiên, không gây hại”.

Người phụ nữ thứ hai phải đối mặt với tình huống hoàn toàn ngược lại. Khối u của cô ấy trông có vẻ nguy hiểm, nhưng về bản chất không gây tử vong - phát triển chậm, không xâm lấn và sẽ không bao giờ đe dọa đến tính mạng của cô ấy. Tuy nhiên, cô ấy cũng đã trải qua phẫu thuật, gây mê và hồi phục. Ca phẫu thuật đã cắt bỏ một khối u không hề nguy hiểm. Một lần nữa: có hại nhiều hơn có lợi.

Nghịch lý này cho thấy một khiếm khuyết cốt lõi trong mô hình sàng lọc ung thư hiện tại của chúng ta. Chúng ta đã có thể xác định chính xác sự hiện diện vật lý của ung thư - hình dạng vật lý của nó - nhưng hầu như không biết đến các đặc điểm, hành vi và tương lai của nó. Chúng ta sử dụng xét nghiệm bộ gen và phân loại mô bệnh học, nhưng nhiều khối u giai đoạn đầu vẫn khó nắm bắt về mặt sinh học. Chúng có thể là loại ung thư giai đoạn đầu có thể chữa khỏi bằng phẫu thuật. Chúng có thể phát triển chậm và không có khả năng gây tổn thương. Hoặc, đáng lo ngại nhất là chúng có thể đã di căn, khiến việc can thiệp tại chỗ trở nên vô nghĩa. Ba khả năng - và chúng ta thường không thể chắc chắn mình đang xử lý khả năng nào.

Để làm phức tạp vấn đề hơn, có rất nhiều kết quả dương tính giả: một số kết quả xét nghiệm cho thấy ung thư không có thật, dẫn đến việc xét nghiệm không cần thiết, lo lắng và gây hại. Để điều hướng vùng đất nguy hiểm này, chúng ta có thể tìm đến một nhân vật kỳ lạ - một linh mục và nhà toán học Khai sáng, người có những ý tưởng hiện đang dẫn dắt chúng ta vượt qua bóng tối.

Thomas Bayes không phải là bác sĩ. Sinh vào đầu thế kỷ 18, ông là một mục sư Trưởng lão, người nghiên cứu logic hình thức bên cạnh - một người giải thích sự không chắc chắn trong một thời đại khao khát sự chắc chắn. Trong một bức chân dung theo truyền thống được cho là của Bayes (mặc dù chủ đề có thể bị xác định nhầm), ông là một người đàn ông lực lưỡng, tự tin với mái tóc cắt theo kiểu Phố Wall: ông là Alec Baldwin trong chiếc áo khoác của một giáo sĩ. Bayes chỉ xuất bản hai bài báo trong suốt cuộc đời mình: một bài bảo vệ lòng nhân từ của Chúa và bài còn lại bảo vệ phép tính của Newton. Sau khi ông qua đời, Hội Hoàng gia đã xuất bản một bài báo về xác suất có điều kiện, là đóng góp lâu dài của ông. Các lập luận của bài báo vẫn ảnh hưởng đến cách chúng ta đánh giá thông tin ngày nay.

Hãy tưởng tượng rằng một người trong một nhóm người hút thuốc nặng ở độ tuổi sáu mươi bị ung thư phổi. Xác suất một phần nghìn này là cái mà Bayes gọi là "xác suất trước" - xác suất mắc bệnh trước khi chúng ta biết bất cứ điều gì khác. Bây giờ hãy tưởng tượng rằng chúng ta có một xét nghiệm có thể phát hiện ung thư phổi với độ chính xác 99% khi nó hiện diện. Đó là "độ nhạy" của xét nghiệm. Nó cũng có thể đưa ra kết quả âm tính với độ chính xác 99% khi ung thư không hiện diện - đó là "độ đặc hiệu" của xét nghiệm.

Vậy điều đó có nghĩa là gì nếu một người trong nhóm này có kết quả xét nghiệm dương tính? Xác suất người này thực sự bị ung thư là bao nhiêu? Thuật toán Bayesian đã đưa ra một câu trả lời đáng ngạc nhiên: Xét nghiệm này dự kiến sẽ xác định được một người thực sự bị ung thư, nhưng nó cũng sẽ đánh dấu sai khoảng mười người không bị ung thư. Điều này có nghĩa là sẽ có khoảng mười một kết quả xét nghiệm dương tính, nhưng chỉ một trong số chúng là chính xác. Do đó, xác suất một người có kết quả xét nghiệm dương tính bị ung thư chỉ cao hơn 9% một chút. Nói cách khác, 11 người sẽ được gửi đi để làm các xét nghiệm theo dõi như sinh thiết. Mười người trong số họ sẽ trải qua một thủ thuật nguy hiểm và xâm lấn - có thể liên quan đến chọc phổi, chảy máu hoặc các biến chứng khác - và không có lợi ích gì.

Tóm lại, nếu bạn bắt đầu tìm một cây kim trong đống cỏ khô, ngay cả với máy dò tốt nhất, bạn sẽ chủ yếu tìm thấy cỏ khô. Nếu bạn nhặt một đống cỏ khô có hàng ngàn cây kim nằm rải rác khắp nơi, bạn sẽ tìm thấy nhiều kim hơn cỏ khô. Xác suất sau (xác suất tìm thấy một cây kim) phụ thuộc vào xác suất trước (có bao nhiêu cây kim ngay từ đầu).

Trong mô hình Bayesian, kiến thức luôn mang tính tạm thời, một quá trình cập nhật niềm tin dựa trên bằng chứng mới. Đối với một người sống sót sau ung thư vú 58 tuổi có tiền sử gia đình mắc ung thư vú, một khối u mới gần vị trí ban đầu có thể chỉ ra sự tái phát - cần can thiệp. Đối với một người 20 tuổi không có tiền sử liên quan, cùng một phát hiện có thể là lành tính - chờ đợi thận trọng có thể là đủ.

Hậu quả của việc bỏ qua những nguyên tắc này là vô cùng to lớn. Người ta ước tính rằng hơn 40 tỷ đô la sẽ được chi cho việc tầm soát ung thư tại Hoa Kỳ vào năm 2021. Trung bình, một năm tầm soát cho ra 9 triệu kết quả dương tính, trong đó có 8,8 triệu là kết quả dương tính giả. Hàng triệu người chịu đựng các lần quét theo dõi, sinh thiết và lo lắng chỉ để phát hiện ra hơn 200.000 kết quả dương tính thực sự, trong đó chỉ một phần nhỏ có thể chữa khỏi bằng các phương pháp điều trị tại chỗ như cắt bỏ. Phần còn lại là tiếng ồn bị nhầm thành tín hiệu, tác hại bị nhầm thành sự giúp đỡ.

Thách thức của việc phát hiện sớm còn vượt xa hơn thế. Đôi khi tôi hỏi các thực tập sinh của mình một câu hỏi trong các buổi họp buổi sáng: "Làm sao chúng ta biết được xét nghiệm sàng lọc ung thư có hiệu quả không?" Câu trả lời thường nhanh chóng: "Nếu xét nghiệm phát hiện ra các khối u ác tính ở tỷ lệ cao hoặc ở giai đoạn đầu".

Nhưng, như câu chuyện chụp nhũ ảnh cho thấy, việc chỉ tìm thấy khối u không cho chúng ta biết hậu quả của nó. Vì vậy, tôi đã nhấn mạnh vấn đề này hơn nữa. Câu trả lời tiếp theo của họ nhanh chóng xuất hiện: "Bằng cách chia dân số thành nhóm được sàng lọc và không được sàng lọc, sau đó đo xem nhóm nào sống sót lâu hơn mà không bị ung thư". Nhưng cách tiếp cận này lại dẫn đến một sai lầm khác.

Giả sử là năm 2025 và một cặp song sinh giống hệt nhau đều bị ung thư vú. Một trong hai người được sàng lọc thường xuyên và phát hiện khối u sớm. Cô ấy bắt đầu điều trị - phẫu thuật, hóa trị. Quá trình điều trị rất khó khăn: cục máu đông sau phẫu thuật, nhiễm trùng trong quá trình hóa trị và nhiều tháng hồi phục. Bốn năm đã trôi qua. Cô ấy vẫn tiếp tục làm tất cả, hy vọng sẽ chữa khỏi.

Chị gái của cô, bị chấn thương bởi trải nghiệm điều trị của một người bạn cũ, đã từ chối sàng lọc ngay lập tức. Cô chuyển đến phía bắc New York, chăm sóc cây táo, đọc sách và từ chối can thiệp y tế. Đến năm 2029, cô đã có các triệu chứng của bệnh ung thư vú, nhưng cô đã từ chối điều trị.

Năm 2030, người chị đầu tiên biết rằng căn bệnh ung thư đã tái phát. Cô đã đến một bệnh viện ở Thành phố New York. Cùng tháng đó, người chị gái của cô - lúc này đã ốm nặng hơn - cũng được đưa vào cùng bệnh viện. Họ nằm trên những chiếc giường cạnh nhau, suy ngẫm về những lựa chọn của mình. Họ qua đời cùng tuần.

Bây giờ ảo tưởng xuất hiện. Sự sống sót sau chẩn đoán của cặp song sinh đầu tiên được ghi nhận là năm năm, trong khi cặp song sinh thứ hai chỉ là một năm. Một bác sĩ xem xét hồ sơ của họ có thể kết luận rằng sàng lọc làm tăng tỷ lệ sống sót gấp năm lần. Nhưng hai người phụ nữ này được sinh ra và chết cùng một lúc. Sàng lọc không ảnh hưởng đến tuổi thọ. Lợi ích rõ ràng là một ảo tưởng thống kê - một hiện tượng được tạo ra khi chúng ta bắt đầu đếm. Đây là "thiên kiến thời gian dẫn đầu" và nó làm tăng thời gian sống sót mà không cải thiện kết quả.

Sai lệch thời gian dẫn đầu không phải là yếu tố duy nhất làm sai lệch kết quả sàng lọc ung thư. Hãy tưởng tượng một ngôi làng có hai dạng ung thư - một dạng phát triển nhanh và gây tử vong, dạng còn lại phát triển chậm và hầu như vô hại. Với sàng lọc hàng năm, các khối u phát triển chậm có nhiều khả năng được tìm thấy hơn: Chúng có thể phát hiện được và không có triệu chứng lâu hơn. Ngược lại, các khối u hung dữ thường phát triển các triệu chứng và được chẩn đoán lâm sàng giữa các lần sàng lọc. (Những bệnh nhân mắc các khối u này thậm chí có thể tử vong giữa các lần khám hàng năm). Mười năm sau, dữ liệu có vẻ đầy hứa hẹn: Nhiều trường hợp ung thư giai đoạn đầu được phát hiện hơn và thời gian sống sót sau khi chẩn đoán dài hơn. Nhưng lợi ích rõ ràng này lại gây hiểu lầm. Sàng lọc phát hiện ra các khối u lười biếng - những khối u ít có khả năng gây tử vong ngay từ đầu. Đây được gọi là sai lệch thời gian dẫn đầu.

Hai ảo tưởng này - thiên vị thời gian dẫn đầu và thiên vị thời gian - đã làm hoen ố hình ảnh của việc sàng lọc. Một ảo tưởng kéo dài thước đo khả năng sống sót của chúng ta bằng cách thay đổi vạch xuất phát; ảo tưởng kia khẳng định thành công của việc sàng lọc bằng cách ưu tiên các khối u vốn ít gây hại hơn. Cả hai ảo tưởng đều đã đánh lừa các nhà nghiên cứu ung thư trong nhiều thập kỷ.

Để xác định liệu sàng lọc có thực sự hiệu quả hay không, chúng ta phải đo không phải thời gian sống sót mà là tỷ lệ tử vong. Có phải ít người hơn trong nhóm được sàng lọc tử vong vì ung thư không? Đó là kết quả thực sự quan trọng. Tuy nhiên, việc chứng minh lợi ích này là công việc chậm chạp và gian khổ. Là một người thử nghiệm, bạn phải đợi đến điểm cuối cùng: tử vong. Điều này có thể mất hàng thập kỷ. Bạn cần một số lượng lớn bệnh nhân để nắm bắt bất kỳ sự khác biệt nào giữa nhóm được sàng lọc và không được sàng lọc. Quá trình này là vô tận - sàng lọc, xét nghiệm, điều trị, lặp lại và chờ đợi. Các thử nghiệm sàng lọc ung thư nghiêm ngặt rất tốn kém, kéo dài, phức tạp về mặt phương pháp và vô cùng không chắc chắn. Chúng không chỉ kiểm tra tính hợp lệ của các phương pháp của chúng ta mà còn kiểm tra độ bền của niềm tin của chúng ta.

Vấn đề không phải là việc sàng lọc không mang lại lợi ích. Những câu chuyện thành công là có thật. Vào năm 2022, Tạp chí Y khoa New England đã công bố kết quả của một thử nghiệm nội soi đại tràng mang tính bước ngoặt với sự tham gia của 84.585 người tham gia tại Ba Lan, Na Uy và Thụy Điển. Sau hơn một thập kỷ nghiên cứu, dữ liệu cho thấy ước tính giảm 50% số ca tử vong liên quan đến ung thư đại tràng ở những người đã nội soi đại tràng. Cứ bốn đến 500 ca nội soi đại tràng, một trường hợp ung thư đại tràng đã được ngăn ngừa. Lợi ích là có thật - nhưng để chứng minh được điều đó cần nhiều năm nghiên cứu tỉ mỉ.

Hiệu quả của việc sàng lọc rất khác nhau tùy theo loại ung thư. Ví dụ, hãy lấy ung thư buồng trứng làm ví dụ, một căn bệnh thường ẩn núp mà không được phát hiện cho đến khi ung thư di căn đến ổ bụng. Năm 1993, các nhà nghiên cứu đã tiến hành một thử nghiệm lớn để kiểm tra xem siêu âm và xét nghiệm máu hàng năm có thể làm giảm tỷ lệ tử vong hay không. Thử nghiệm này thật đáng kinh ngạc: hơn 78.000 phụ nữ đã tham gia, một nửa trong số họ được chỉ định ngẫu nhiên để sàng lọc. Trong bốn năm, họ đã chịu đựng siêu âm qua ngã ******; trong sáu năm, họ đã được lấy máu thường xuyên. Sau đó, họ đã được theo dõi trong hơn một thập kỷ. Đó là một hành động hào phóng tập thể - hàng nghìn người đã chịu đựng sự khó chịu và sự không chắc chắn để cứu những bệnh nhân trong tương lai.

Một trong số họ là một người tôi đã gặp tên là Shirley. Cô ấy sắc sảo, hài hước và tràn đầy năng lượng, kiểu người có thể dễ dàng quyến rũ cả căn phòng. Cô ấy là một giám đốc điều hành rộng lượng, nhanh trí, luôn lao vào một dự án mới hoặc khủng hoảng của bạn bè với cùng một nguồn năng lượng bồn chồn. Khi nhận được kết quả âm tính, cô ấy đã nhẹ nhõm. Nhưng cô ấy vẫn khăng khăng tham gia. Năm này qua năm khác, cô ấy đã phải chịu đựng những lần siêu âm khó xử, xét nghiệm máu và thỉnh thoảng im lặng trong phòng chờ. Cô ấy tin vào lời hứa của thử nghiệm này.

Chúng tôi đã tìm thấy gì? Trong số những người được sàng lọc, 3.285 người được chẩn đoán là dương tính giả. Hơn một nghìn người đã phẫu thuật không cần thiết. Và 163 người bị biến chứng nghiêm trọng - chảy máu, nhiễm trùng, tổn thương ruột. Nhưng 18 năm sau, không có sự khác biệt nào về tỷ lệ tử vong. Ngay cả khi có thêm ba đến sáu năm theo dõi, kết quả vẫn giữ nguyên.

Chúng ta thường nói về "cuộc chiến chống ung thư", nhưng chúng ta hiếm khi thừa nhận số tiền phải trả. Đó là một cuộc chiến tự thân - một cuộc chiến không có người chiến thắng. Những bài học mà nó để lại giúp giải thích tại sao việc sàng lọc hiệu quả vẫn còn khó nắm bắt, và tại sao lời hứa về DNA không có tế bào, được gọi là sinh thiết lỏng, lại hấp dẫn đến vậy. Sẽ thế nào nếu ung thư có thể được tìm thấy không phải thông qua hình ảnh hoặc xét nghiệm xâm lấn mà thông qua dấu vết phân tử trong máu? Sẽ thế nào nếu chúng ta không chỉ có thể phát hiện sự hiện diện của ung thư mà còn dự đoán được hướng đi của nó? Có lẽ cuối cùng chúng ta có thể phát triển một xét nghiệm có thể cứu sống mà không gây ra quá nhiều tác hại trong quá trình này.

Vào năm 2016, một công ty khởi nghiệp có tên Grail đã bắt đầu thực hiện điều đó. Bản thân cái tên này ám chỉ đến "chén thánh" trong việc phát hiện ung thư, phản ánh cả tham vọng của công ty và sự kinh ngạc của công ty trước thách thức này. Có trụ sở tại Menlo Park, California và được hỗ trợ bởi một hội đồng cố vấn khoa học uy tín, Grail đã bắt đầu phát triển một xét nghiệm "phát hiện sớm nhiều loại ung thư" dựa trên phân tích DNA không có tế bào.

Cách tiếp cận này rất khéo léo: trích xuất các đoạn DNA lưu thông trong máu - cùng những đoạn mà Mandel và Metais lần đầu tiên phát hiện ra cách đây gần bảy thập kỷ - và giải trình tự chúng để xác định những bất thường trong quá trình điều hòa biểu hiện gen chỉ ra ung thư. Các thuật toán học máy có thể xác định các biến đổi hóa học trong DNA, phát hiện ra cái mà Grail gọi là "dấu hiệu ung thư", sau đó giải mã nguồn gốc của chúng để xác định nơi nó có thể bắt đầu trong cơ thể. Đó là công việc tỉ mỉ, nghiêm ngặt.

Tôi đã hỏi Chủ tịch Grail Joshua Ofman về các mục tiêu đầy tham vọng của công ty. Ông lưu ý rằng hiện tại, các hướng dẫn thường khuyến nghị sàng lọc chỉ năm loại ung thư: ung thư vú, ung thư cổ tử cung,, ung thư tuyến tiền liệt (mặc dù giá trị của xét nghiệm này còn gây tranh cãi), ung thư đại tràng và ung thư phổi ở những người hút thuốc. “Cách tiếp cận từng loại ung thư này chỉ phát hiện được 14 phần trăm các trường hợp ung thư ở Hoa Kỳ - một con số đáng buồn,” ông nói với tôi. “Tình trạng hiện tại là không thể chấp nhận được. Chúng ta không thể chọn loại ung thư nào mình mắc phải, và việc sàng lọc từng loại ung thư một sẽ không giải quyết được hơn 80 phần trăm số ca tử vong do ung thư mà chúng ta đang phải đối mặt. Việc bổ sung thêm nhiều xét nghiệm sàng lọc ung thư đơn lẻ là không khả thi vì mỗi xét nghiệm đều có tỷ lệ dương tính giả cao, khi cộng lại với nhau sẽ làm quá tải hệ thống chăm sóc sức khỏe.”

Tuy nhiên, xét nghiệm của Grail đã xác định được hơn 50 loại ung thư. Từ tháng 8 năm 2016 đến tháng 2/2019, Grail đã triển khai một nghiên cứu mang tính bước ngoặt được thiết kế để đánh giá xét nghiệm, sau này được đặt tên là xét nghiệm Galleri. Quy mô của nó rất ấn tượng: hơn 15.000 người tham gia tại hơn 140 địa điểm, bao gồm các trung tâm y tế hàng đầu tại Hoa Kỳ. Nghiên cứu được thiết kế cẩn thận thành một số nghiên cứu phụ, mỗi nghiên cứu được thiết kế để trả lời một câu hỏi cụ thể về hiệu quả của xét nghiệm. Sau năm năm thu thập và phân tích dữ liệu, tất cả các kết quả sẽ được công bố vào năm 2021.

Thoạt nhìn, bài báo trông giống như một chuyến du ngoạn khoa học - một sự kết hợp tuyệt vời giữa y học, toán học, hóa sinh, sinh học tính toán và học máy. Tôi nhớ mình đã nghiền ngẫm bài báo vào một buổi tối oi bức năm 2021, khi đại dịch COVID-19 hoành hành. Với một ấm cà phê trên tay, tôi nghiền ngẫm hơn năm mươi trang bảng biểu và văn bản dày đặc đến tận đêm khuya.

Nghiên cứu phụ 3 nổi bật: Trong số 4.077 người tham gia, 2.823 người đã biết mình bị ung thư và 1.254 người được xác nhận không bị ung thư. Xét nghiệm của Grail phát hiện ra khối u ác tính ở 1.453 trường hợp ung thư và bỏ sót ở 1.370 trường hợp. Độ nhạy tổng thể, hay khả năng phát hiện ung thư khi nó thực sự ở đó, lên tới 51,5%. Đó là một kết quả đáng kinh ngạc khi xét nghiệm hàng chục loại ung thư chỉ trong một lần lấy máu. Rất ít phương pháp hiện có có thể sánh được. Đáng chú ý nhất là xét nghiệm này có thể phát hiện ra các khối u ác tính từ lâu được cho là không thể sàng lọc được - u tuyến tụy, u buồng trứng và các khối u khác trốn tránh sự giám sát. Và trong số 1.254 người tham gia không bị ung thư, chỉ có sáu trường hợp dương tính giả - tỷ lệ thấp đáng kể, khoảng 0,5%.

Bài phát biểu của công ty rất lạc quan, và có lý do chính đáng. Các nhà nghiên cứu có vẻ tự tin. Các nhà đầu tư thì vui mừng khôn xiết. Bệnh nhân thì hy vọng. Có vẻ như cuối cùng chúng ta cũng có thể hiểu được ý nghĩa của cái tên “sinh thiết lỏng”: một xét nghiệm có thể phát hiện nhiều loại ung thư chỉ từ một lọ máu.

Tuy nhiên, khi đào sâu hơn vào dữ liệu, một con số đáng lo ngại đã xuất hiện. Độ nhạy của xét nghiệm đối với ung thư giai đoạn I - chuẩn mực cho bất kỳ công cụ sàng lọc nào - chỉ hơn 16%. Phát hiện sớm không phải là chìa khóa sao? Tuy nhiên, ung thư giai đoạn đầu - vẫn còn khu trú và có thể phẫu thuật - thường bị bỏ sót vì quá ít tín hiệu được giải phóng để có thể phát hiện. Có lý khi xét nghiệm sẽ hoạt động tốt hơn khi ung thư tiến triển: Các khối u tiến triển giải phóng nhiều DNA hơn. Nhưng chúng cũng phản ứng kém hơn với điều trị.

Kết quả rất khác nhau giữa các loại ung thư. Đối với ung thư tuyến tụy giai đoạn I và ung thư buồng trứng, độ nhạy lần lượt là 50% và 60% - thực sự đáng khích lệ đối với hai loại ung thư ác tính khó chẩn đoán nhất và ung thư phổi, độ nhạy giảm xuống còn 12% và 21% - mức độ sẽ hạn chế nghiêm trọng việc ứng dụng lâm sàng của chúng.

Mặc dù vậy, việc phát hiện sớm một số loại ung thư - đặc biệt là ung thư buồng trứng và ung thư tuyến tụy - là điều thú vị. Ung thư giai đoạn đầu cung cấp nhiều lựa chọn hơn, nhiều thời gian hơn, nhiều hy vọng hơn. Chúng có nhiều khả năng được chữa khỏi hơn. Các tính toán về chi phí kinh tế và con người cũng đã thay đổi: Ung thư giai đoạn đầu ít tốn kém hơn nhiều để điều trị so với ung thư giai đoạn cuối. Các ca phẫu thuật nhỏ hơn; hóa trị ít đau đớn hơn. Bệnh nhân có thể giữ được nhiều năng lượng hơn, nhiều phẩm giá hơn và có cơ hội sống một cuộc sống bình thường hơn.

Sau khi đọc xong, tôi vẫn thận trọng lạc quan. Một số liệu quan trọng đối với bất kỳ xét nghiệm sàng lọc nào là giá trị dự đoán dương tính (PPV) của nó, hay khả năng kết quả dương tính thực sự chỉ ra bệnh. Xét nghiệm của Grail có PPV tổng thể khoảng 45%. Nghĩa là, nếu xét nghiệm có kết quả dương tính, khả năng bạn thực sự bị ung thư chỉ thấp hơn 50%. Nhiều xét nghiệm sàng lọc hiện có thậm chí còn có giá trị dự đoán kém hơn, thường dẫn đến nhiều can thiệp không cần thiết hơn so với cách tiếp cận của Grail có thể gây ra.

Vào năm 2021, sau khi công bố một số kết quả bổ sung, Grail bắt đầu triển khai xét nghiệm Galleri cho công chúng. Ngay sau đó, trang web của Grail đã đăng câu chuyện về Rich, một chủ phòng tập thể dục ngoài bảy mươi tuổi với thái độ vui vẻ, điềm tĩnh. Trong một video được sản xuất khéo léo, Rich mô tả cách xét nghiệm phát hiện ra dấu hiệu ung thư trong máu của ông. Ông đã đến gặp bác sĩ chuyên khoa ung thư và biết rằng xét nghiệm đã phát hiện ra ung thư đã di căn đến các hạch bạch huyết của ông. "Tôi đã nhẹ nhõm - may mắn thay, chúng tôi đã phát hiện ra sớm", ông nói, với bàn tay đặt trên ngực. "Mặc dù đó là giai đoạn 3, nhưng tôi phải mất sáu tháng đến một năm để phát hiện ra, và đến lúc đó thì đã quá muộn".

Đây là một câu chuyện cảm động. Tuy nhiên, khi xem, tôi không thể thoát khỏi sự căng thẳng giữa câu chuyện và thực tế lâm sàng. Đây không phải là phát hiện sớm theo nghĩa truyền thống - phát hiện một khối u nhỏ trước khi nó lan rộng. Ung thư của Rich đã di căn đến hệ thống bạch huyết. Nếu đây là một chiến thắng cho việc sàng lọc, thì nó giống như một chiến thắng đủ điều kiện - giống một sự nghỉ ngơi hơn là một chiến thắng.

Hai năm trước, Grail đã công bố kết quả của một nghiên cứu khác trên tạp chí The Lancet. Nghiên cứu đó cung cấp mô tả chi tiết hơn về cách thức hoạt động của xét nghiệm. Từ cuối năm 2019 đến năm 2020, các nhà nghiên cứu đã tuyển dụng hơn 6.600 người tham gia, lấy máu từ mỗi người tham gia và gửi các mẫu đó để xét nghiệm phân tử. Nghiên cứu này không được thực hiện ngẫu nhiên; nó được thiết kế để mô phỏng cách thức xét nghiệm sẽ hoạt động trong thực hành y tế hàng ngày.

Giống như trong các thử nghiệm trước, các kỹ thuật viên đã trích xuất và giải trình tự các đoạn DNA không có tế bào từ huyết tương. Các thuật toán học máy sàng lọc qua tiếng ồn của tế bào để tìm ra các tín hiệu tinh tế. Các tín hiệu xuất hiện đối với 92 người tham gia - mỗi người, về mặt lý thuyết, cứu sống hoặc kéo dài sự sống.

Xét nghiệm theo dõi - chụp quét, sinh thiết, một loạt các xét nghiệm chẩn đoán - đã xác nhận 36 loại ung thư. Hai mươi chín trong số đó là ung thư mới; bảy là tái phát của các phương pháp điều trị trước đó. Điều thực sự hứa hẹn là 14 trong số các loại ung thư mới, hoặc khoảng một nửa, là giai đoạn đầu (giai đoạn I hoặc II) và có khả năng chữa khỏi. Xét nghiệm cũng phát hiện ra các khối u ác tính mà không có xét nghiệm sàng lọc tiêu chuẩn: ung thư ruột non, tuyến tụy và một khối u tế bào hình thoi hiếm gặp, một loại ung thư xương. Tất cả các loại ung thư này đều được phát hiện ở giai đoạn mà chúng vẫn có thể được cắt bỏ bằng phẫu thuật. Những loại ung thư này thường chỉ trở nên rõ ràng sau khi chúng đã lan rộng.

Tuy nhiên, trong một bài bình luận trên tờ The Lancet, bác sĩ Richard Lee và nhà dịch tễ học Hilary Robbins gọi độ nhạy chung của xét nghiệm là "có phần đáng thất vọng". Họ lưu ý rằng một số lượng tương tự các loại ung thư đã được tìm thấy bằng các phương pháp truyền thống. Họ kết luận rằng xét nghiệm Galleri "có lẽ sẽ không thay thế được sàng lọc tiêu chuẩn" và kêu gọi thận trọng khi sử dụng, kêu gọi phân tích hiệu quả về chi phí trước khi thêm xét nghiệm này vào các phác đồ hiện có.

Họ cũng chỉ ra một chi tiết quan trọng: Trong số 14 loại ung thư giai đoạn đầu, chỉ có 6 loại là khối u rắn mới được chẩn đoán - các khối u ác tính có khả năng được loại bỏ bằng phẫu thuật triệt để. 8 loại còn lại là khối u lỏng - bệnh bạch cầu và u tủy, các bệnh lan tỏa không dễ kiểm soát hoặc “cắt bỏ”. Như các nhà bình luận đã lưu ý, “Phát hiện này đặt ra những câu hỏi quan trọng về việc liệu xét nghiệm có thể làm giảm tỷ lệ tử vong do ung thư ở cấp độ dân số hay không”.

Bất chấp những hạn chế của nó, Grail đã vượt qua một rào cản quan trọng: Xét nghiệm này có thể xác định ung thư ở những cá nhân có vẻ khỏe mạnh mà nếu không có xét nghiệm này, có thể đã bị bỏ sót. Nhưng vẫn còn một số câu hỏi cấp bách. Liệu một khối u gan giai đoạn đầu - hoặc tổn thương tuyến tụy - có thể gây tử vong nếu không can thiệp không? Nếu những loại ung thư như vậy được phát hiện thường xuyên ở giai đoạn đầu, thì lịch sử tự nhiên của chúng có thể đã được ghi lại. Một số loại ung thư có vẫn ở trạng thái tiềm ẩn, hoặc thậm chí thoái triển không? Hay tất cả chúng đều sẽ di căn?

Chỉ có một cách để biết. Grail sẽ cần chứng minh trong một thử nghiệm hoàn toàn ngẫu nhiên rằng nó làm giảm tỷ lệ tử vong do ung thư - một tiêu chuẩn vàng khó nắm bắt đã làm thất bại nhiều công nghệ sàng lọc đầy hứa hẹn.

Thách thức này rất lớn, đòi hỏi phải tuyển dụng và theo dõi một số lượng lớn người tham gia trong nhiều năm. Trong một hệ thống chăm sóc sức khỏe bị chia cắt như Hoa Kỳ, những nghiên cứu như vậy cũng có rủi ro về mặt thương mại: Các nhà đầu tư không muốn chấp nhận những khoảng thời gian dài như vậy và những kết quả không chắc chắn như vậy. Tuy nhiên, không có lối tắt nào cả.

Grail trước đây đã hợp tác với hệ thống tiếng Anh của Dịch vụ Y tế Quốc gia Vương quốc Anh (NHS) trong một nghiên cứu. Được công bố vào cuối năm 2020, nghiên cứu này rất lớn: hơn một trăm bốn mươi nghìn người tham gia, từ 11 phòng khám lưu động tại 151 địa điểm trên khắp nước Anh. "Thử nghiệm được thiết kế để sàng lọc liên tục trong ba năm và nhằm đạt được mục tiêu chính, giảm tuyệt đối số lượng chẩn đoán ung thư tiến triển (giai đoạn III và IV)", Harpal Kumar, giám đốc kinh doanh quốc tế của Grail viết. Một đợt đánh giá dữ liệu sàng lọc đầu tiên được lên kế hoạch vào năm 2024, với kết quả cuối cùng dự kiến vào năm 2026. Nếu dữ liệu ban đầu chứng minh được triển vọng, xét nghiệm Galleri sẽ tiến tới một chương trình thí điểm lớn hơn trong NHS.

Sự hợp tác này ngay lập tức gây ra tranh cãi giữa các nhà dịch tễ học ung thư. Dịch vụ Y tế Quốc gia (NHS) chiếm một vị trí độc đáo trong cuộc sống của người Anh - vừa là một tổ chức được trân trọng vừa là mục tiêu chỉ trích lâu năm. Ý tưởng về một công ty tư nhân của Mỹ tham gia vào hệ thống y tế công đã gióng lên hồi chuông cảnh báo. Trong một bài bình luận gay gắt của Lancet có tựa đề "GRAIL-Galleri: Tại sao lại đặc biệt như vậy?", tám bác sĩ, nhà dịch tễ học và nhà xã hội học hàng đầu đã đưa ra một cảnh báo thẳng thừng: "Một chương trình tầm soát ung thư không cải thiện tỷ lệ tử vong do nguyên nhân cụ thể (hoặc chất lượng cuộc sống) sẽ gây hại và lãng phí tiền bạc". Họ lập luận rằng "thử nghiệm GRAIL-Galleri ít nhất phải chứng minh được lợi ích trực tiếp trong việc giảm tỷ lệ tử vong do ung thư cụ thể". Bất kỳ điểm cuối thay thế nào cũng sẽ không đủ. Họ lo ngại về việc thử nghiệm của NHS lựa chọn "chuyển giai đoạn" (tức là giảm chẩn đoán giai đoạn muộn) làm điểm cuối chính của mình. Thảm họa sàng lọc ung thư buồng trứng bắt đầu vào những năm 1990 đã chứng minh rõ ràng rằng chẩn đoán sớm hơn không nhất thiết có nghĩa là ít tử vong hơn. Những người chỉ trích cảnh báo: “Bất chấp những lợi ích thương mại to lớn, NHS không thể dẫn đầu thế giới trong việc áp dụng các biện pháp can thiệp được đánh giá kém, có khả năng mang lại ít hoặc không mang lại lợi ích, gây hại cho mọi người và lãng phí các nguồn lực có thể được sử dụng ở nơi khác”.

Vào mùa xuân năm 2024, tôi ngồi vào bàn làm việc, chờ NHS công bố hiệu quả của Galleri. Nếu dữ liệu ban đầu đặc biệt tích cực, thử nghiệm Galleri dự kiến sẽ được mở rộng thành một thử nghiệm thí điểm lớn hơn. Thông báo cuối cùng lại ngắn gọn đến ngạc nhiên: “Dựa trên dữ liệu từ năm đầu tiên của thử nghiệm NHS-Galleri kéo dài ba năm, NHS England đã quyết định rằng họ sẽ chờ kết quả cuối cùng (dự kiến vào năm 2026) trước khi xem xét liệu Thử nghiệm phát hiện sớm nhiều loại ung thư Galleri (MCBT) có nên tiếp tục được triển khai trên toàn NHS hay không.”

Điều này có nghĩa là gì? Kết quả xét nghiệm có phải là không tối ưu hay kết quả phân tích về bản chất là không thuyết phục? Theo khuôn khổ riêng của Grail, các quyết định sẽ được hướng dẫn bởi "ba tiêu chí mạnh mẽ, đầy tham vọng và được chỉ định trước": sự giảm chẩn đoán ung thư giai đoạn cuối giữa nhóm được sàng lọc và không được sàng lọc, giá trị dự đoán dương tính của xét nghiệm và tỷ lệ phát hiện ung thư chung trong mỗi nhóm.

Tôi đã liên lạc với Joshua Ofman, chủ tịch của Grail. “NHS hy vọng sẽ thấy những dấu hiệu ban đầu của lợi ích đáng kể chỉ từ vòng sàng lọc đầu tiên, điều chưa từng thấy trong các thử nghiệm sàng lọc vòng đầu tiên trước đây”, ông nói với tôi. Suy nghĩ cơ bản của ông: dữ liệu quá nhỏ để đưa ra kết luận. (Tuy nhiên, Grail có lẽ đã có những kỳ vọng khác khi đồng ý để NHS xem xét dữ liệu ban đầu.)

Để tìm hiểu, tôi đã liên hệ với Charles Swanton, bác sĩ lâm sàng trưởng của Cancer Research UK. Ông trả lời ngay lập tức: "Là đồng nghiên cứu viên chính, tôi không biết bất kỳ dữ liệu nào cho đến khi có kết quả cuối cùng". John Bell, cựu Giáo sư Y khoa Regius tại Đại học Oxford và là chuyên gia toàn cầu về y học bộ gen, cũng bối rối không kém. "Không có manh mối nào", ông trả lời. "Tôi biết nhiều như anh vậy. Có lẽ hãy hỏi Peter Johnson".

Johnson, giám đốc lâm sàng quốc gia về ung thư của NHS và là một trong những học giả lâm sàng được kính trọng nhất trong lĩnh vực này, cũng đã phản hồi nhanh chóng email. "Nghiên cứu đã hoàn thành ba năm lấy mẫu máu và chúng tôi đang chờ kết quả của kế hoạch phân tích thống kê và giao thức nghiên cứu trước khi đưa ra bất kỳ quyết định nào khác. Dữ liệu vẫn chưa được phân tích." Ông làm rõ rằng tuyên bố vào tháng 5 năm 2024 không phải là phân tích tạm thời chính thức và sẽ không xác định hướng đi của thử nghiệm.

Sau đó, tôi đã đặt ra một loạt câu hỏi: "Ba tiêu chí mạnh mẽ, đầy tham vọng và được chỉ định trước" của Grail có được đánh giá không? Nếu đây không phải là một phân tích tạm thời, thì chính xác thì điều gì đã được đánh giá? Những dữ liệu đầy hứa hẹn này có dẫn đến việc triển khai rộng rãi hơn do NHS tài trợ không? Tại sao Grail lại chọn giai đoạn chuyển tiếp thay vì tỷ lệ tử vong do ung thư cụ thể làm điểm cuối chính? Tỷ lệ tử vong có được đo lường trong các nghiên cứu tiếp theo không?

Phản ứng tiếp theo của Johnson đã tiết lộ. Đầu tiên, ông làm rõ các thỏa thuận tài chính: "Thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên NHS-Galleri được tài trợ và bảo trợ độc quyền bởi GRAIL." Ông lưu ý rằng NHS chi trả chi phí xét nghiệm chẩn đoán và điều trị cho những người tham gia có kết quả xét nghiệm dương tính, nhưng không chi trả chi phí xét nghiệm. (NHS đã đồng ý mua một triệu xét nghiệm cho một chương trình thí điểm mở rộng quy mô nếu kết quả ban đầu khả quan.)

Sau đó là tiết lộ quan trọng: "Tôi có thể xác nhận rằng ít nhất một trong các tiêu chí đã không được đáp ứng", ông viết, giải thích lý do tại sao chương trình thí điểm triển khai không thể bắt đầu vào năm 2024. Ông thừa nhận rằng nghiên cứu sàng lọc ung thư diễn ra chậm: "Các thử nghiệm sàng lọc ung thư thường mất 10-15 năm để công bố kết quả tử vong và ngay cả khi kết quả là dương tính, thường phải mất thêm 10-15 năm nữa trước khi các chương trình sàng lọc có phạm vi bao phủ cao có thể được triển khai trên toàn quốc. Cách tiếp cận của chúng tôi đối với thử nghiệm NHS-Galleri và một chương trình thí điểm triển khai có thể được thiết kế để đẩy nhanh quá trình này mà không ảnh hưởng đến tính nghiêm ngặt về phương pháp luận vốn rất quan trọng đối với sự thành công của bất kỳ chương trình nào như vậy."

"Nghiên cứu giai đoạn đầu này về một số chỉ số cụ thể chỉ có thể cung cấp một góc nhìn hạn chế", Harpal Kumar viết trên trang web Grail. "Như các thử nghiệm sàng lọc ung thư trước đây đã chứng minh, kết quả của vòng sàng lọc đầu tiên không phải lúc nào cũng phản ánh kết quả cuối cùng, đặc biệt là khi nói đến việc giảm chẩn đoán giai đoạn cuối".

Trên thực tế, một câu chuyện tương tự có thể được kể cho hầu hết mọi xét nghiệm sàng lọc ung thư công nghệ cao mới. Bối cảnh thay đổi, công nghệ tiến bộ, nhưng những thách thức cốt lõi vẫn còn: xác định loại ung thư nào có ý nghĩa lâm sàng, cách xử lý các ảo tưởng như thời gian dẫn và độ lệch về chiều dài, và cuối cùng chứng minh rằng chúng ta không chỉ có thể phát hiện nhiều loại ung thư hơn mà còn ngăn ngừa được nhiều ca tử vong hơn.

Tiến bộ nhanh chóng trong di truyền học ung thư và học máy có thể thay đổi bối cảnh Bayesian của phát hiện sớm. Trong nhiều thế hệ, chúng ta đã chứng kiến các khối u ác tính di chuyển qua các gia đình - ung thư trực tràng, ung thư buồng trứng, ung thư vú, ung thư tuyến tụy. Mô hình này rất quen thuộc, mặc dù chưa được hiểu đầy đủ. Chúng ta thường tìm kiếm các đột biến gen đơn lẻ - BRCA1, BRCA2, MLH1 - có nguy cơ cao. Nhưng hầu hết các rủi ro di truyền không do một gen bất thường duy nhất mang theo. Nó phát sinh từ sự tích tụ của nhiều gen - một phức hợp các biến thể nhỏ, mỗi biến thể đều làm tăng nhẹ nguy cơ. Giờ đây, những tiến bộ trong giải trình tự bộ gen và mô hình tính toán đã bắt đầu làm sáng tỏ kiến trúc này. Các thuật toán tinh vi có thể quét toàn bộ bộ gen, lập bản đồ cách hàng nghìn biến thể di truyền nhỏ tương tác. Một mô hình nhắm mục tiêu vào hàng nghìn vị trí gen đã có thể dự đoán chiều cao của người trưởng thành. Dinh dưỡng vẫn quan trọng, nhưng độ chính xác của những dự đoán này thể hiện một bước tiến đáng kể.

Các mô hình tương tự hiện đang được đào tạo để dự đoán khả năng mắc các bệnh phức tạp - béo phì, bệnh tim và ngày càng nhiều hơn là ung thư. Phụ nữ có tiền sử gia đình mắc ung thư vú hiện có thể nhận được “điểm rủi ro đa gen” - một điểm tổng hợp được tạo thành từ hàng chục hoặc hàng trăm biến thể di truyền. Sớm thôi, các mô hình như vậy có thể tính đến tác động của phơi nhiễm môi trường và cơ hội, cung cấp các bản đồ rủi ro năng động và được cá nhân hóa hơn.

Hãy tưởng tượng một thế giới mà các xét nghiệm sàng lọc được thiết kế không phải cho dân số nói chung mà cho những người đã được đánh dấu di truyền - những người có điểm đa gen cao đối với ung thư vú hoặc ung thư ruột kết. Thêm vào các yếu tố rủi ro khác: tuổi tác, chẩn đoán trước đó, phơi nhiễm. Trong một thế giới như vậy, việc sàng lọc sẽ không còn phổ biến nữa. Những người có nguy cơ cao sẽ được giám sát tập trung. Những người có nguy cơ thấp có thể được miễn xét nghiệm không cần thiết. Khả năng dự đoán của việc sàng lọc có thể được cải thiện đáng kể bằng cách sàng lọc trước những người có nguy cơ cao. Một nốt sần đáng ngờ trên ảnh chụp CT hoặc kết quả dương tính trên sinh thiết lỏng sẽ có ý nghĩa hơn. Nhiều tín hiệu hơn, ít nhiễu hơn. Khả năng có lợi tăng lên; nguy cơ gây hại giảm xuống.

Mô hình mới này tất yếu mang theo gánh nặng tâm lý của riêng nó. Rủi ro Bayesian tạo ra sự lo lắng Bayesian. Bệnh nhân bắt đầu coi rủi ro là một "địa hình" - điểm số, ngưỡng, xác suất - mà họ liên tục điều chỉnh vị trí của mình. Như một bệnh nhân đã nói, "Giống như đang bị bao vây" - không phải bởi căn bệnh thực sự mà bởi khả năng mắc bệnh. Hiện tượng này đã tạo ra một thuật ngữ mới có ý nghĩa, "người sống sót trước", dành cho những người sống với bóng ma lâu dThe New Yorker: Chìa khóa để phát hiện sớm bệnh ung thư

Các xét nghiệm máu mới hứa hẹn có thể phát hiện các khối u ác tính trước khi chúng di căn, nhưng việc chứng minh rằng các xét nghiệm này thực sự cải thiện kết quả vẫn là một thách thức lớn.

Bài viết này sẽ xuất hiện trên ấn bản in ngày 23 tháng 6 năm 2025 của tạp chí The New Yorker với tiêu đề “Cảnh báo sớm”. Siddhartha Mukherjee đã giành giải Pulitzer năm 2011 cho tác phẩm “Hoàng đế của mọi căn bệnh: Tiểu sử về bệnh ung thư”. Phiên bản mở rộng của cuốn sách dự kiến sẽ được xuất bản vào tháng 11 năm 2025.

Khám phá này, giống như nhiều đột phá khác, bắt đầu bằng một quan sát có vẻ trái ngược với trực giác.

Năm 1948, hai nhà nghiên cứu người Pháp, Paul Mandel và Pierre Métais, đã công bố một bài báo ít được biết đến trên một tạp chí khoa học. Trong phòng thí nghiệm của họ ở Strasbourg, họ đã ghi chép lại thành phần hóa học của huyết tương - một chất lỏng của sự sống chứa đầy protein, đường, chất thải trao đổi chất, chất dinh dưỡng và mảnh vụn tế bào. Giữa những thành phần quen thuộc này, họ đã phát hiện ra một điều bất ngờ: các mảnh DNA trôi nổi tự do.

Phát hiện này đã thách thức sự hiểu biết truyền thống về sinh học. Vào thời điểm đó, mọi người tin rằng DNA luôn bị khóa trong nhân tế bào và không thể tự do. Thậm chí còn kỳ lạ hơn, đây không phải là bộ gen hoàn chỉnh mà là những mảnh vỡ - giống như mảnh vụn di truyền trôi dạt từ một nguồn không xác định.

Mandel và Metai không chắc chắn phải làm gì với hiện tượng này. Một cộng đồng khoa học cũng bối rối không kém đã phần lớn bỏ qua bài báo trong hơn một thập kỷ. Nhưng những bí ẩn sinh học hiếm khi bị chôn vùi mãi mãi. Cuối cùng, các nhà nghiên cứu đã xem xét lại vấn đề này với một lời giải thích đơn giản: Mỗi ngày, khi hàng tỷ tế bào chết đi, chúng sẽ vỡ ra và giải phóng các thành phần của chúng, bao gồm cả DNA, vào máu. Các mảnh vỡ lưu thông trong máu trong thời gian ngắn trước khi được chuyển hóa hoặc làm sạch bởi thận. Các nhà nghiên cứu kết luận rằng "DNA không có tế bào" này là tàn dư của chu kỳ chết và tái tạo đang diễn ra của cơ thể.

DNA dường như được tách ra từ các tế bào chết giống như mảnh vỡ của một vụ đắm tàu. Những thứ trông giống như rác có thể là bằng chứng - một chiếc tất, một chiếc thìa, một chiếc vòng cổ trôi nổi từ một con tàu bị ngập nước, mỗi thứ đều ám chỉ đến sự sống đã từng tồn tại. Những mảnh vỡ này trong máu của chúng ta có mang thông tin về các tế bào đã giải phóng chúng không? Các nhà khoa học có thể ghép các mảnh phân tử này lại với nhau để tái tạo danh tính của các tế bào mà chúng xuất phát không?

Vào những năm 1960, Aaron Bendich, một nhà nghiên cứu ung thư ở New York, đã đưa ra giả thuyết rằng các tế bào khối u có thể, giống như các tế bào khỏe mạnh, giải phóng DNA vào máu. Đến năm 1989 - bốn thập kỷ sau những khám phá của Mandel và Metai - các nhà nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng xác đáng về DNA không có tế bào, có nguồn gốc từ khối u trong máu của bệnh nhân ung thư.

Ý nghĩa của khám phá này có tầm ảnh hưởng sâu rộng. Trong nhiều thập kỷ, các nhà khoa học đã tìm cách phát hiện sớm ung thư: chụp nhũ ảnh, nội soi đại tràng, xét nghiệm Pap - tất cả đều nhằm mục đích phát hiện các khối u ác tính trước khi chúng lan rộng. Ý tưởng rằng các tế bào ung thư có thể tiết lộ bí mật của chúng vào máu đã gợi ý một khả năng hoàn toàn mới: Thay vì chụp ảnh hoặc khám sức khỏe, chúng ta có thể phát hiện khối u ác tính chỉ bằng một lần lấy máu đơn giản. Các nhà khoa học cuối cùng đã gọi đó là "sinh thiết lỏng" và đối với nhiều người, nó báo hiệu một bước tiến mang tính cách mạng trong việc sàng lọc ung thư.

Hy vọng phát hiện sớm - phát hiện ung thư trước khi nó biểu hiện qua các triệu chứng - tiếp tục thúc đẩy nghiên cứu và đầu tư vào lĩnh vực này. Nhưng hy vọng đó có thể che giấu một thực tế phức tạp hơn.

“Phát hiện và chẩn đoán sớm chắc chắn là công cụ mạnh mẽ nhất mà chúng ta có nếu chúng ta muốn đánh bại ung thư”, một nhóm từ Cancer Research UK tuyên bố trong bài bình luận của Lancet Oncology năm 2020. Có thể tóm tắt lý do tầm soát ung thư trong một câu chuyện đơn giản: Một người phụ nữ phát triển một khối u ở vú; chụp nhũ ảnh phát hiện ra khối u; sinh thiết xác nhận tình trạng ác tính; và một bác sĩ phẫu thuật cắt bỏ khối u trước khi nó lan rộng. Mạng sống của cô ấy đã được cứu.

Nhưng bây giờ hãy tưởng tượng hai người phụ nữ đến phòng khám chụp nhũ ảnh. Cả hai đều được phát hiện có cùng một khối u. Cả hai đều được chẩn đoán mắc ung thư vú giai đoạn đầu., và lên lịch phẫu thuật. Tất cả họ đều về nhà nhẹ nhõm, tin rằng y học hiện đại đã can thiệp. Như một người phụ nữ đã kể với tôi, khi nhớ lại khoảnh khắc đó, "Khi tôi biết nó đã ở bên trong mình, tôi muốn nó được lấy ra càng sớm càng tốt. Tôi gọi đến phòng phẫu thuật mỗi giờ cho đến khi họ hẹn tôi vào tuần tới."

Vấn đề là chụp nhũ ảnh chỉ cho thấy bóng của khối u, chứ không phải bản chất của nó. Nó cho thấy "cơ thể" của ung thư, chứ không phải "tâm trí" của nó: nghĩa là chụp nhũ ảnh không thể cho chúng ta biết liệu khối u có hung dữ, đã lan rộng hay sẽ vẫn nằm im. Hình ảnh không cung cấp manh mối nào về ý định hoặc xu hướng trong tương lai.

Giả sử người phụ nữ đầu tiên phẫu thuật, được trấn an bởi suy nghĩ về việc phát hiện “sớm”, chỉ để thấy rằng ung thư đã lan ra ngoài tầm với của dao mổ. Ca phẫu thuật, mặc dù nghiêm ngặt, nhưng không có lợi ích gì. Cô ấy đã chịu tổn hại mà không nhận được bất kỳ lợi ích nào, trái ngược với câu châm ngôn y khoa cũ, “Đầu tiên, không gây hại”.

Người phụ nữ thứ hai phải đối mặt với tình huống hoàn toàn ngược lại. Khối u của cô ấy trông có vẻ nguy hiểm, nhưng về bản chất không gây tử vong - phát triển chậm, không xâm lấn và sẽ không bao giờ đe dọa đến tính mạng của cô ấy. Tuy nhiên, cô ấy cũng đã trải qua phẫu thuật, gây mê và hồi phục. Ca phẫu thuật đã cắt bỏ một khối u không hề nguy hiểm. Một lần nữa: có hại nhiều hơn có lợi.

Nghịch lý này cho thấy một khiếm khuyết cốt lõi trong mô hình sàng lọc ung thư hiện tại của chúng ta. Chúng ta đã có thể xác định chính xác sự hiện diện vật lý của ung thư - hình dạng vật lý của nó - nhưng hầu như không biết đến các đặc điểm, hành vi và tương lai của nó. Chúng ta sử dụng xét nghiệm bộ gen và phân loại mô bệnh học, nhưng nhiều khối u giai đoạn đầu vẫn khó nắm bắt về mặt sinh học. Chúng có thể là loại ung thư giai đoạn đầu có thể chữa khỏi bằng phẫu thuật. Chúng có thể phát triển chậm và không có khả năng gây tổn thương. Hoặc, đáng lo ngại nhất là chúng có thể đã di căn, khiến việc can thiệp tại chỗ trở nên vô nghĩa. Ba khả năng - và chúng ta thường không thể chắc chắn mình đang xử lý khả năng nào.

Để làm phức tạp vấn đề hơn, có rất nhiều kết quả dương tính giả: một số kết quả xét nghiệm cho thấy ung thư không có thật, dẫn đến việc xét nghiệm không cần thiết, lo lắng và gây hại. Để điều hướng vùng đất nguy hiểm này, chúng ta có thể tìm đến một nhân vật kỳ lạ - một linh mục và nhà toán học Khai sáng, người có những ý tưởng hiện đang dẫn dắt chúng ta vượt qua bóng tối.

Thomas Bayes không phải là bác sĩ. Sinh vào đầu thế kỷ 18, ông là một mục sư Trưởng lão, người nghiên cứu logic hình thức bên cạnh - một người giải thích sự không chắc chắn trong một thời đại khao khát sự chắc chắn. Trong một bức chân dung theo truyền thống được cho là của Bayes (mặc dù chủ đề có thể bị xác định nhầm), ông là một người đàn ông lực lưỡng, tự tin với mái tóc cắt theo kiểu Phố Wall: ông là Alec Baldwin trong chiếc áo khoác của một giáo sĩ. Bayes chỉ xuất bản hai bài báo trong suốt cuộc đời mình: một bài bảo vệ lòng nhân từ của Chúa và bài còn lại bảo vệ phép tính của Newton. Sau khi ông qua đời, Hội Hoàng gia đã xuất bản một bài báo về xác suất có điều kiện, là đóng góp lâu dài của ông. Các lập luận của bài báo vẫn ảnh hưởng đến cách chúng ta đánh giá thông tin ngày nay.

Hãy tưởng tượng rằng một người trong một nhóm người hút thuốc nặng ở độ tuổi sáu mươi bị ung thư phổi. Xác suất một phần nghìn này là cái mà Bayes gọi là "xác suất trước" - xác suất mắc bệnh trước khi chúng ta biết bất cứ điều gì khác. Bây giờ hãy tưởng tượng rằng chúng ta có một xét nghiệm có thể phát hiện ung thư phổi với độ chính xác 99% khi nó hiện diện. Đó là "độ nhạy" của xét nghiệm. Nó cũng có thể đưa ra kết quả âm tính với độ chính xác 99% khi ung thư không hiện diện - đó là "độ đặc hiệu" của xét nghiệm.

Vậy điều đó có nghĩa là gì nếu một người trong nhóm này có kết quả xét nghiệm dương tính? Xác suất người này thực sự bị ung thư là bao nhiêu? Thuật toán Bayesian đã đưa ra một câu trả lời đáng ngạc nhiên: Xét nghiệm này dự kiến sẽ xác định được một người thực sự bị ung thư, nhưng nó cũng sẽ đánh dấu sai khoảng mười người không bị ung thư. Điều này có nghĩa là sẽ có khoảng mười một kết quả xét nghiệm dương tính, nhưng chỉ một trong số chúng là chính xác. Do đó, xác suất một người có kết quả xét nghiệm dương tính bị ung thư chỉ cao hơn 9% một chút. Nói cách khác, 11 người sẽ được gửi đi để làm các xét nghiệm theo dõi như sinh thiết. Mười người trong số họ sẽ trải qua một thủ thuật nguy hiểm và xâm lấn - có thể liên quan đến chọc phổi, chảy máu hoặc các biến chứng khác - và không có lợi ích gì.

Tóm lại, nếu bạn bắt đầu tìm một cây kim trong đống cỏ khô, ngay cả với máy dò tốt nhất, bạn sẽ chủ yếu tìm thấy cỏ khô. Nếu bạn nhặt một đống cỏ khô có hàng ngàn cây kim nằm rải rác khắp nơi, bạn sẽ tìm thấy nhiều kim hơn cỏ khô. Xác suất sau (xác suất tìm thấy một cây kim) phụ thuộc vào xác suất trước (có bao nhiêu cây kim ngay từ đầu).

Trong mô hình Bayesian, kiến thức luôn mang tính tạm thời, một quá trình cập nhật niềm tin dựa trên bằng chứng mới. Đối với một người sống sót sau ung thư vú 58 tuổi có tiền sử gia đình mắc ung thư vú, một khối u mới gần vị trí ban đầu có thể chỉ ra sự tái phát - cần can thiệp. Đối với một người 20 tuổi không có tiền sử liên quan, cùng một phát hiện có thể là lành tính - chờ đợi thận trọng có thể là đủ.

Hậu quả của việc bỏ qua những nguyên tắc này là vô cùng to lớn. Người ta ước tính rằng hơn 40 tỷ đô la sẽ được chi cho việc tầm soát ung thư tại Hoa Kỳ vào năm 2021. Trung bình, một năm tầm soát cho ra 9 triệu kết quả dương tính, trong đó có 8,8 triệu là kết quả dương tính giả. Hàng triệu người chịu đựng các lần quét theo dõi, sinh thiết và lo lắng chỉ để phát hiện ra hơn 200.000 kết quả dương tính thực sự, trong đó chỉ một phần nhỏ có thể chữa khỏi bằng các phương pháp điều trị tại chỗ như cắt bỏ. Phần còn lại là tiếng ồn bị nhầm thành tín hiệu, tác hại bị nhầm thành sự giúp đỡ.

Thách thức của việc phát hiện sớm còn vượt xa hơn thế. Đôi khi tôi hỏi các thực tập sinh của mình một câu hỏi trong các buổi họp buổi sáng: "Làm sao chúng ta biết được xét nghiệm sàng lọc ung thư có hiệu quả không?" Câu trả lời thường nhanh chóng: "Nếu xét nghiệm phát hiện ra các khối u ác tính ở tỷ lệ cao hoặc ở giai đoạn đầu".

Nhưng, như câu chuyện chụp nhũ ảnh cho thấy, việc chỉ tìm thấy khối u không cho chúng ta biết hậu quả của nó. Vì vậy, tôi đã nhấn mạnh vấn đề này hơn nữa. Câu trả lời tiếp theo của họ nhanh chóng xuất hiện: "Bằng cách chia dân số thành nhóm được sàng lọc và không được sàng lọc, sau đó đo xem nhóm nào sống sót lâu hơn mà không bị ung thư". Nhưng cách tiếp cận này lại dẫn đến một sai lầm khác.

Giả sử là năm 2025 và một cặp song sinh giống hệt nhau đều bị ung thư vú. Một trong hai người được sàng lọc thường xuyên và phát hiện khối u sớm. Cô ấy bắt đầu điều trị - phẫu thuật, hóa trị. Quá trình điều trị rất khó khăn: cục máu đông sau phẫu thuật, nhiễm trùng trong quá trình hóa trị và nhiều tháng hồi phục. Bốn năm đã trôi qua. Cô ấy vẫn tiếp tục làm tất cả, hy vọng sẽ chữa khỏi.

Chị gái của cô, bị chấn thương bởi trải nghiệm điều trị của một người bạn cũ, đã từ chối sàng lọc ngay lập tức. Cô chuyển đến phía bắc New York, chăm sóc cây táo, đọc sách và từ chối can thiệp y tế. Đến năm 2029, cô đã có các triệu chứng của bệnh ung thư vú, nhưng cô đã từ chối điều trị.

Năm 2030, người chị đầu tiên biết rằng căn bệnh ung thư đã tái phát. Cô đã đến một bệnh viện ở Thành phố New York. Cùng tháng đó, người chị gái của cô - lúc này đã ốm nặng hơn - cũng được đưa vào cùng bệnh viện. Họ nằm trên những chiếc giường cạnh nhau, suy ngẫm về những lựa chọn của mình. Họ qua đời cùng tuần.

Bây giờ ảo tưởng xuất hiện. Sự sống sót sau chẩn đoán của cặp song sinh đầu tiên được ghi nhận là năm năm, trong khi cặp song sinh thứ hai chỉ là một năm. Một bác sĩ xem xét hồ sơ của họ có thể kết luận rằng sàng lọc làm tăng tỷ lệ sống sót gấp năm lần. Nhưng hai người phụ nữ này được sinh ra và chết cùng một lúc. Sàng lọc không ảnh hưởng đến tuổi thọ. Lợi ích rõ ràng là một ảo tưởng thống kê - một hiện tượng được tạo ra khi chúng ta bắt đầu đếm. Đây là "thiên kiến thời gian dẫn đầu" và nó làm tăng thời gian sống sót mà không cải thiện kết quả.

Sai lệch thời gian dẫn đầu không phải là yếu tố duy nhất làm sai lệch kết quả sàng lọc ung thư. Hãy tưởng tượng một ngôi làng có hai dạng ung thư - một dạng phát triển nhanh và gây tử vong, dạng còn lại phát triển chậm và hầu như vô hại. Với sàng lọc hàng năm, các khối u phát triển chậm có nhiều khả năng được tìm thấy hơn: Chúng có thể phát hiện được và không có triệu chứng lâu hơn. Ngược lại, các khối u hung dữ thường phát triển các triệu chứng và được chẩn đoán lâm sàng giữa các lần sàng lọc. (Những bệnh nhân mắc các khối u này thậm chí có thể tử vong giữa các lần khám hàng năm.) Mười năm sau, dữ liệu có vẻ đầy hứa hẹn: Nhiều trường hợp ung thư giai đoạn đầu được phát hiện hơn và thời gian sống sót sau khi chẩn đoán dài hơn. Nhưng lợi ích rõ ràng này lại gây hiểu lầm. Sàng lọc phát hiện ra các khối u lười biếng - những khối u ít có khả năng gây tử vong ngay từ đầu. Đây được gọi là sai lệch thời gian dẫn đầu.

Hai ảo tưởng này - thiên vị thời gian dẫn đầu và thiên vị thời gian - đã làm hoen ố hình ảnh của việc sàng lọc. Một ảo tưởng kéo dài thước đo khả năng sống sót của chúng ta bằng cách thay đổi vạch xuất phát; ảo tưởng kia khẳng định thành công của việc sàng lọc bằng cách ưu tiên các khối u vốn ít gây hại hơn. Cả hai ảo tưởng đều đã đánh lừa các nhà nghiên cứu ung thư trong nhiều thập kỷ.

Để xác định liệu sàng lọc có thực sự hiệu quả hay không, chúng ta phải đo không phải thời gian sống sót mà là tỷ lệ tử vong. Có phải ít người hơn trong nhóm được sàng lọc tử vong vì ung thư không? Đó là kết quả thực sự quan trọng. Tuy nhiên, việc chứng minh lợi ích này là công việc chậm chạp và gian khổ. Là một người thử nghiệm, bạn phải đợi đến điểm cuối cùng: tử vong. Điều này có thể mất hàng thập kỷ. Bạn cần một số lượng lớn bệnh nhân để nắm bắt bất kỳ sự khác biệt nào giữa nhóm được sàng lọc và không được sàng lọc. Quá trình này là vô tận - sàng lọc, xét nghiệm, điều trị, lặp lại và chờ đợi. Các thử nghiệm sàng lọc ung thư nghiêm ngặt rất tốn kém, kéo dài, phức tạp về mặt phương pháp và vô cùng không chắc chắn. Chúng không chỉ kiểm tra tính hợp lệ của các phương pháp của chúng ta mà còn kiểm tra độ bền của niềm tin của chúng ta.

Vấn đề không phải là việc sàng lọc không mang lại lợi ích. Những câu chuyện thành công là có thật. Vào năm 2022, Tạp chí Y khoa New England đã công bố kết quả của một thử nghiệm nội soi đại tràng mang tính bước ngoặt với sự tham gia của 84.585 người tham gia tại Ba Lan, Na Uy và Thụy Điển. Sau hơn một thập kỷ nghiên cứu, dữ liệu cho thấy ước tính giảm 50% số ca tử vong liên quan đến ung thư đại tràng ở những người đã nội soi đại tràng. Cứ bốn đến năm trăm ca nội soi đại tràng, một trường hợp ung thư đại tràng đã được ngăn ngừa. Lợi ích là có thật - nhưng để chứng minh được điều đó cần nhiều năm nghiên cứu tỉ mỉ.

Hiệu quả của việc sàng lọc rất khác nhau tùy theo loại ung thư. Ví dụ, hãy lấy ung thư buồng trứng làm ví dụ, một căn bệnh thường ẩn núp mà không được phát hiện cho đến khi ung thư di căn đến ổ bụng. Năm 1993, các nhà nghiên cứu đã tiến hành một thử nghiệm lớn để kiểm tra xem siêu âm và xét nghiệm máu hàng năm có thể làm giảm tỷ lệ tử vong hay không. Thử nghiệm này thật đáng kinh ngạc: hơn 78.000 phụ nữ đã tham gia, một nửa trong số họ được chỉ định ngẫu nhiên để sàng lọc. Trong bốn năm, họ đã chịu đựng siêu âm qua ngã ******; trong sáu năm, họ đã được lấy máu thường xuyên. Sau đó, họ đã được theo dõi trong hơn một thập kỷ. Đó là một hành động hào phóng tập thể - hàng nghìn người đã chịu đựng sự khó chịu và sự không chắc chắn để cứu những bệnh nhân trong tương lai.

Một trong số họ là một người tôi đã gặp tên là Shirley. Cô ấy sắc sảo, hài hước và tràn đầy năng lượng, kiểu người có thể dễ dàng quyến rũ cả căn phòng. Cô ấy là một giám đốc điều hành rộng lượng, nhanh trí, luôn lao vào một dự án mới hoặc khủng hoảng của bạn bè với cùng một nguồn năng lượng bồn chồn. Khi nhận được kết quả âm tính, cô ấy đã nhẹ nhõm. Nhưng cô ấy vẫn khăng khăng tham gia. Năm này qua năm khác, cô ấy đã phải chịu đựng những lần siêu âm khó xử, xét nghiệm máu và thỉnh thoảng im lặng trong phòng chờ. Cô ấy tin vào lời hứa của thử nghiệm này.

Chúng tôi đã tìm thấy gì? Trong số những người được sàng lọc, 3.285 người được chẩn đoán là dương tính giả. Hơn một nghìn người đã phẫu thuật không cần thiết. Và 163 người bị biến chứng nghiêm trọng - chảy máu, nhiễm trùng, tổn thương ruột. Nhưng 18 năm sau, không có sự khác biệt nào về tỷ lệ tử vong. Ngay cả khi có thêm ba đến sáu năm theo dõi, kết quả vẫn giữ nguyên.

Chúng ta thường nói về "cuộc chiến chống ung thư", nhưng chúng ta hiếm khi thừa nhận số tiền phải trả. Đó là một cuộc chiến tự thân - một cuộc chiến không có người chiến thắng. Những bài học mà nó để lại giúp giải thích tại sao việc sàng lọc hiệu quả vẫn còn khó nắm bắt, và tại sao lời hứa về DNA không có tế bào, được gọi là sinh thiết lỏng, lại hấp dẫn đến vậy. Sẽ thế nào nếu ung thư có thể được tìm thấy không phải thông qua hình ảnh hoặc xét nghiệm xâm lấn mà thông qua dấu vết phân tử trong máu? Sẽ thế nào nếu chúng ta không chỉ có thể phát hiện sự hiện diện của ung thư mà còn dự đoán được hướng đi của nó? Có lẽ cuối cùng chúng ta có thể phát triển một xét nghiệm có thể cứu sống mà không gây ra quá nhiều tác hại trong quá trình này.

Vào năm 2016, một công ty khởi nghiệp có tên Grail đã bắt đầu thực hiện điều đó. Bản thân cái tên này ám chỉ đến "chén thánh" trong việc phát hiện ung thư, phản ánh cả tham vọng của công ty và sự kinh ngạc của công ty trước thách thức này. Có trụ sở tại Menlo Park, California và được hỗ trợ bởi một hội đồng cố vấn khoa học uy tín, Grail đã bắt đầu phát triển một xét nghiệm "phát hiện sớm nhiều loại ung thư" dựa trên phân tích DNA không có tế bào.

Cách tiếp cận này rất khéo léo: trích xuất các đoạn DNA lưu thông trong máu - cùng những đoạn mà Mandel và Metais lần đầu tiên phát hiện ra cách đây gần bảy thập kỷ - và giải trình tự chúng để xác định những bất thường trong quá trình điều hòa biểu hiện gen chỉ ra ung thư. Các thuật toán học máy có thể xác định các biến đổi hóa học trong DNA, phát hiện ra cái mà Grail gọi là "dấu hiệu ung thư", sau đó giải mã nguồn gốc của chúng để xác định nơi nó có thể bắt đầu trong cơ thể. Đó là công việc tỉ mỉ, nghiêm ngặt.

Tôi đã hỏi Chủ tịch Grail Joshua Ofman về các mục tiêu đầy tham vọng của công ty. Ông lưu ý rằng hiện tại, các hướng dẫn thường khuyến nghị sàng lọc chỉ năm loại ung thư: ung thư vú, ung thư cổ tử cung,, ung thư tuyến tiền liệt (mặc dù giá trị của xét nghiệm này còn gây tranh cãi), ung thư đại tràng và ung thư phổi ở những người hút thuốc. “Cách tiếp cận từng loại ung thư này chỉ phát hiện được 14 phần trăm các trường hợp ung thư ở Hoa Kỳ - một con số đáng buồn,” ông nói với tôi. “Tình trạng hiện tại là không thể chấp nhận được. Chúng ta không thể chọn loại ung thư nào mình mắc phải, và việc sàng lọc từng loại ung thư một sẽ không giải quyết được hơn 80 phần trăm số ca tử vong do ung thư mà chúng ta đang phải đối mặt. Việc bổ sung thêm nhiều xét nghiệm sàng lọc ung thư đơn lẻ là không khả thi vì mỗi xét nghiệm đều có tỷ lệ dương tính giả cao, khi cộng lại với nhau sẽ làm quá tải hệ thống chăm sóc sức khỏe.”

Tuy nhiên, xét nghiệm của Grail đã xác định được hơn 50 loại ung thư. Từ tháng 8 năm 2016 đến tháng 2 năm 2019, Grail đã triển khai một nghiên cứu mang tính bước ngoặt được thiết kế để đánh giá xét nghiệm, sau này được đặt tên là xét nghiệm Galleri. Quy mô của nó rất ấn tượng: hơn 15.000 người tham gia tại hơn 140 địa điểm, bao gồm các trung tâm y tế hàng đầu tại Hoa Kỳ. Nghiên cứu được thiết kế cẩn thận thành một số nghiên cứu phụ, mỗi nghiên cứu được thiết kế để trả lời một câu hỏi cụ thể về hiệu quả của xét nghiệm. Sau năm năm thu thập và phân tích dữ liệu, tất cả các kết quả sẽ được công bố vào năm 2021.

Thoạt nhìn, bài báo trông giống như một chuyến du ngoạn khoa học - một sự kết hợp tuyệt vời giữa y học, toán học, hóa sinh, sinh học tính toán và học máy. Tôi nhớ mình đã nghiền ngẫm bài báo vào một buổi tối oi bức năm 2021, khi đại dịch COVID-19 hoành hành. Với một ấm cà phê trên tay, tôi nghiền ngẫm hơn năm mươi trang bảng biểu và văn bản dày đặc đến tận đêm khuya.

Nghiên cứu phụ 3 nổi bật: Trong số 4.077 người tham gia, 2.823 người đã biết mình bị ung thư và 1.254 người được xác nhận không bị ung thư. Xét nghiệm của Grail phát hiện ra khối u ác tính ở 1.453 trường hợp ung thư và bỏ sót ở 1.370 trường hợp. Độ nhạy tổng thể, hay khả năng phát hiện ung thư khi nó thực sự ở đó, lên tới 51,5%. Đó là một kết quả đáng kinh ngạc khi xét nghiệm hàng chục loại ung thư chỉ trong một lần lấy máu. Rất ít phương pháp hiện có có thể sánh được. Đáng chú ý nhất là xét nghiệm này có thể phát hiện ra các khối u ác tính từ lâu được cho là không thể sàng lọc được—u tuyến tụy, u buồng trứng và các khối u khác trốn tránh sự giám sát. Và trong số 1.254 người tham gia không bị ung thư, chỉ có sáu trường hợp dương tính giả - tỷ lệ thấp đáng kể, khoảng 0,5%.

Bài phát biểu của công ty rất lạc quan, và có lý do chính đáng. Các nhà nghiên cứu có vẻ tự tin. Các nhà đầu tư thì vui mừng khôn xiết. Bệnh nhân thì hy vọng. Có vẻ như cuối cùng chúng ta cũng có thể hiểu được ý nghĩa của cái tên “sinh thiết lỏng”: một xét nghiệm có thể phát hiện nhiều loại ung thư chỉ từ một lọ máu.

Tuy nhiên, khi đào sâu hơn vào dữ liệu, một con số đáng lo ngại đã xuất hiện. Độ nhạy của xét nghiệm đối với ung thư giai đoạn I - chuẩn mực cho bất kỳ công cụ sàng lọc nào - chỉ hơn 16%. Phát hiện sớm không phải là chìa khóa sao? Tuy nhiên, ung thư giai đoạn đầu - vẫn còn khu trú và có thể phẫu thuật - thường bị bỏ sót vì quá ít tín hiệu được giải phóng để có thể phát hiện. Có lý khi xét nghiệm sẽ hoạt động tốt hơn khi ung thư tiến triển: Các khối u tiến triển giải phóng nhiều DNA hơn. Nhưng chúng cũng phản ứng kém hơn với điều trị.

Kết quả rất khác nhau giữa các loại ung thư. Đối với ung thư tuyến tụy giai đoạn I và ung thư buồng trứng, độ nhạy lần lượt là 50% và 60% - thực sự đáng khích lệ đối với hai loại ung thư ác tính khó chẩn đoán nhất .và ung thư phổi, độ nhạy giảm xuống còn 12% và 21% - mức độ sẽ hạn chế nghiêm trọng việc ứng dụng lâm sàng của chúng.

Mặc dù vậy, việc phát hiện sớm một số loại ung thư - đặc biệt là ung thư buồng trứng và ung thư tuyến tụy - là điều thú vị. Ung thư giai đoạn đầu cung cấp nhiều lựa chọn hơn, nhiều thời gian hơn, nhiều hy vọng hơn. Chúng có nhiều khả năng được chữa khỏi hơn. Các tính toán về chi phí kinh tế và con người cũng đã thay đổi: Ung thư giai đoạn đầu ít tốn kém hơn nhiều để điều trị so với ung thư giai đoạn cuối. Các ca phẫu thuật nhỏ hơn; hóa trị ít đau đớn hơn. Bệnh nhân có thể giữ được nhiều năng lượng hơn, nhiều phẩm giá hơn và có cơ hội sống một cuộc sống bình thường hơn.

Sau khi đọc xong, tôi vẫn thận trọng lạc quan. Một số liệu quan trọng đối với bất kỳ xét nghiệm sàng lọc nào là giá trị dự đoán dương tính (PPV) của nó, hay khả năng kết quả dương tính thực sự chỉ ra bệnh. Xét nghiệm của Grail có PPV tổng thể khoảng 45%. Nghĩa là, nếu xét nghiệm có kết quả dương tính, khả năng bạn thực sự bị ung thư chỉ thấp hơn 50%. Nhiều xét nghiệm sàng lọc hiện có thậm chí còn có giá trị dự đoán kém hơn, thường dẫn đến nhiều can thiệp không cần thiết hơn so với cách tiếp cận của Grail có thể gây ra.

Vào năm 2021, sau khi công bố một số kết quả bổ sung, Grail bắt đầu triển khai xét nghiệm Galleri cho công chúng. Ngay sau đó, trang web của Grail đã đăng câu chuyện về Rich, một chủ phòng tập thể dục ngoài bảy mươi tuổi với thái độ vui vẻ, điềm tĩnh. Trong một video được sản xuất khéo léo, Rich mô tả cách xét nghiệm phát hiện ra dấu hiệu ung thư trong máu của ông. Ông đã đến gặp bác sĩ chuyên khoa ung thư và biết rằng xét nghiệm đã phát hiện ra ung thư đã di căn đến các hạch bạch huyết của ông. "Tôi đã nhẹ nhõm - may mắn thay, chúng tôi đã phát hiện ra sớm", ông nói, với bàn tay đặt trên ngực. "Mặc dù đó là giai đoạn 3, nhưng tôi phải mất sáu tháng đến một năm để phát hiện ra, và đến lúc đó thì đã quá muộn".

Đây là một câu chuyện cảm động. Tuy nhiên, khi xem, tôi không thể thoát khỏi sự căng thẳng giữa câu chuyện và thực tế lâm sàng. Đây không phải là phát hiện sớm theo nghĩa truyền thống - phát hiện một khối u nhỏ trước khi nó lan rộng. Ung thư của Rich đã di căn đến hệ thống bạch huyết. Nếu đây là một chiến thắng cho việc sàng lọc, thì nó giống như một chiến thắng đủ điều kiện - giống một sự nghỉ ngơi hơn là một chiến thắng.

Hai năm trước, Grail đã công bố kết quả của một nghiên cứu khác trên tạp chí The Lancet. Nghiên cứu đó cung cấp mô tả chi tiết hơn về cách thức hoạt động của xét nghiệm. Từ cuối năm 2019 đến năm 2020, các nhà nghiên cứu đã tuyển dụng hơn 6.600 người tham gia, lấy máu từ mỗi người tham gia và gửi các mẫu đó để xét nghiệm phân tử. Nghiên cứu này không được thực hiện ngẫu nhiên; nó được thiết kế để mô phỏng cách thức xét nghiệm sẽ hoạt động trong thực hành y tế hàng ngày.

Giống như trong các thử nghiệm trước, các kỹ thuật viên đã trích xuất và giải trình tự các đoạn DNA không có tế bào từ huyết tương. Các thuật toán học máy sàng lọc qua tiếng ồn của tế bào để tìm ra các tín hiệu tinh tế. Các tín hiệu xuất hiện đối với 92 người tham gia - mỗi người, về mặt lý thuyết, cứu sống hoặc kéo dài sự sống.

Xét nghiệm theo dõi - chụp quét, sinh thiết, một loạt các xét nghiệm chẩn đoán - đã xác nhận 36 loại ung thư. Hai mươi chín trong số đó là ung thư mới; bảy là tái phát của các phương pháp điều trị trước đó. Điều thực sự hứa hẹn là 14 trong số các loại ung thư mới, hoặc khoảng một nửa, là giai đoạn đầu (giai đoạn I hoặc II) và có khả năng chữa khỏi. Xét nghiệm cũng phát hiện ra các khối u ác tính mà không có xét nghiệm sàng lọc tiêu chuẩn: ung thư ruột non, tuyến tụy và một khối u tế bào hình thoi hiếm gặp, một loại ung thư xương. Tất cả các loại ung thư này đều được phát hiện ở giai đoạn mà chúng vẫn có thể được cắt bỏ bằng phẫu thuật. Những loại ung thư này thường chỉ trở nên rõ ràng sau khi chúng đã lan rộng.

Tuy nhiên, trong một bài bình luận trên tờ The Lancet, bác sĩ Richard Lee và nhà dịch tễ học Hilary Robbins gọi độ nhạy chung của xét nghiệm là "có phần đáng thất vọng". Họ lưu ý rằng một số lượng tương tự các loại ung thư đã được tìm thấy bằng các phương pháp truyền thống. Họ kết luận rằng xét nghiệm Galleri "có lẽ sẽ không thay thế được sàng lọc tiêu chuẩn" và kêu gọi thận trọng khi sử dụng, kêu gọi phân tích hiệu quả về chi phí trước khi thêm xét nghiệm này vào các phác đồ hiện có.

Họ cũng chỉ ra một chi tiết quan trọng: Trong số 14 loại ung thư giai đoạn đầu, chỉ có 6 loại là khối u rắn mới được chẩn đoán - các khối u ác tính có khả năng được loại bỏ bằng phẫu thuật triệt để. 8 loại còn lại là khối u lỏng - bệnh bạch cầu và u tủy, các bệnh lan tỏa không dễ kiểm soát hoặc “cắt bỏ”. Như các nhà bình luận đã lưu ý, “Phát hiện này đặt ra những câu hỏi quan trọng về việc liệu xét nghiệm có thể làm giảm tỷ lệ tử vong do ung thư ở cấp độ dân số hay không”.

Bất chấp những hạn chế của nó, Grail đã vượt qua một rào cản quan trọng: Xét nghiệm này có thể xác định ung thư ở những cá nhân có vẻ khỏe mạnh mà nếu không có xét nghiệm này, có thể đã bị bỏ sót. Nhưng vẫn còn một số câu hỏi cấp bách. Liệu một khối u gan giai đoạn đầu - hoặc tổn thương tuyến tụy - có thể gây tử vong nếu không can thiệp không? Nếu những loại ung thư như vậy được phát hiện thường xuyên ở giai đoạn đầu, thì lịch sử tự nhiên của chúng có thể đã được ghi lại. Một số loại ung thư có vẫn ở trạng thái tiềm ẩn, hoặc thậm chí thoái triển không? Hay tất cả chúng đều sẽ di căn?

Chỉ có một cách để biết. Grail sẽ cần chứng minh trong một thử nghiệm hoàn toàn ngẫu nhiên rằng nó làm giảm tỷ lệ tử vong do ung thư - một tiêu chuẩn vàng khó nắm bắt đã làm thất bại nhiều công nghệ sàng lọc đầy hứa hẹn.

Thách thức này rất lớn, đòi hỏi phải tuyển dụng và theo dõi một số lượng lớn người tham gia trong nhiều năm. Trong một hệ thống chăm sóc sức khỏe bị chia cắt như Hoa Kỳ, những nghiên cứu như vậy cũng có rủi ro về mặt thương mại: Các nhà đầu tư không muốn chấp nhận những khoảng thời gian dài như vậy và những kết quả không chắc chắn như vậy. Tuy nhiên, không có lối tắt nào cả.

Grail trước đây đã hợp tác với hệ thống tiếng Anh của Dịch vụ Y tế Quốc gia Vương quốc Anh (NHS) trong một nghiên cứu. Được công bố vào cuối năm 2020, nghiên cứu này rất lớn: hơn một trăm bốn mươi nghìn người tham gia, từ 11 phòng khám lưu động tại 151 địa điểm trên khắp nước Anh. "Thử nghiệm được thiết kế để sàng lọc liên tục trong ba năm và nhằm đạt được mục tiêu chính, giảm tuyệt đối số lượng chẩn đoán ung thư tiến triển (giai đoạn III và IV)", Harpal Kumar, giám đốc kinh doanh quốc tế của Grail viết. Một đợt đánh giá dữ liệu sàng lọc đầu tiên được lên kế hoạch vào năm 2024, với kết quả cuối cùng dự kiến vào năm 2026. Nếu dữ liệu ban đầu chứng minh được triển vọng, xét nghiệm Galleri sẽ tiến tới một chương trình thí điểm lớn hơn trong NHS.

Sự hợp tác này ngay lập tức gây ra tranh cãi giữa các nhà dịch tễ học ung thư. Dịch vụ Y tế Quốc gia (NHS) chiếm một vị trí độc đáo trong cuộc sống của người Anh - vừa là một tổ chức được trân trọng vừa là mục tiêu chỉ trích lâu năm. Ý tưởng về một công ty tư nhân của Mỹ tham gia vào hệ thống y tế công đã gióng lên hồi chuông cảnh báo. Trong một bài bình luận gay gắt của Lancet có tựa đề "GRAIL-Galleri: Tại sao lại đặc biệt như vậy?", tám bác sĩ, nhà dịch tễ học và nhà xã hội học hàng đầu đã đưa ra một cảnh báo thẳng thừng: "Một chương trình tầm soát ung thư không cải thiện tỷ lệ tử vong do nguyên nhân cụ thể (hoặc chất lượng cuộc sống) sẽ gây hại và lãng phí tiền bạc". Họ lập luận rằng "thử nghiệm GRAIL-Galleri ít nhất phải chứng minh được lợi ích trực tiếp trong việc giảm tỷ lệ tử vong do ung thư cụ thể". Bất kỳ điểm cuối thay thế nào cũng sẽ không đủ. Họ lo ngại về việc thử nghiệm của NHS lựa chọn "chuyển giai đoạn" (tức là giảm chẩn đoán giai đoạn muộn) làm điểm cuối chính của mình. Thảm họa sàng lọc ung thư buồng trứng bắt đầu vào những năm 1990 đã chứng minh rõ ràng rằng chẩn đoán sớm hơn không nhất thiết có nghĩa là ít tử vong hơn. Những người chỉ trích cảnh báo: “Bất chấp những lợi ích thương mại to lớn, NHS không thể dẫn đầu thế giới trong việc áp dụng các biện pháp can thiệp được đánh giá kém, có khả năng mang lại ít hoặc không mang lại lợi ích, gây hại cho mọi người và lãng phí các nguồn lực có thể được sử dụng ở nơi khác”.

Vào mùa xuân năm 2024, tôi ngồi vào bàn làm việc, chờ NHS công bố hiệu quả của Galleri. Nếu dữ liệu ban đầu đặc biệt tích cực, thử nghiệm Galleri dự kiến sẽ được mở rộng thành một thử nghiệm thí điểm lớn hơn. Thông báo cuối cùng lại ngắn gọn đến ngạc nhiên: “Dựa trên dữ liệu từ năm đầu tiên của thử nghiệm NHS-Galleri kéo dài ba năm, NHS England đã quyết định rằng họ sẽ chờ kết quả cuối cùng (dự kiến vào năm 2026) trước khi xem xét liệu Thử nghiệm phát hiện sớm nhiều loại ung thư Galleri (MCBT) có nên tiếp tục được triển khai trên toàn NHS hay không.”

Điều này có nghĩa là gì? Kết quả xét nghiệm có phải là không tối ưu hay kết quả phân tích về bản chất là không thuyết phục? Theo khuôn khổ riêng của Grail, các quyết định sẽ được hướng dẫn bởi "ba tiêu chí mạnh mẽ, đầy tham vọng và được chỉ định trước": sự giảm chẩn đoán ung thư giai đoạn cuối giữa nhóm được sàng lọc và không được sàng lọc, giá trị dự đoán dương tính của xét nghiệm và tỷ lệ phát hiện ung thư chung trong mỗi nhóm.

Tôi đã liên lạc với Joshua Ofman, chủ tịch của Grail. “NHS hy vọng sẽ thấy những dấu hiệu ban đầu của lợi ích đáng kể chỉ từ vòng sàng lọc đầu tiên, điều chưa từng thấy trong các thử nghiệm sàng lọc vòng đầu tiên trước đây”, ông nói với tôi. Suy nghĩ cơ bản của ông: dữ liệu quá nhỏ để đưa ra kết luận. (Tuy nhiên, Grail có lẽ đã có những kỳ vọng khác khi đồng ý để NHS xem xét dữ liệu ban đầu.)

Để tìm hiểu, tôi đã liên hệ với Charles Swanton, bác sĩ lâm sàng trưởng của Cancer Research UK. Ông trả lời ngay lập tức: "Là đồng nghiên cứu viên chính, tôi không biết bất kỳ dữ liệu nào cho đến khi có kết quả cuối cùng". John Bell, cựu Giáo sư Y khoa Regius tại Đại học Oxford và là chuyên gia toàn cầu về y học bộ gen, cũng bối rối không kém. "Không có manh mối nào", ông trả lời. "Tôi biết nhiều như anh vậy. Có lẽ hãy hỏi Peter Johnson".

Johnson, giám đốc lâm sàng quốc gia về ung thư của NHS và là một trong những học giả lâm sàng được kính trọng nhất trong lĩnh vực này, cũng đã phản hồi nhanh chóng email. "Nghiên cứu đã hoàn thành ba năm lấy mẫu máu và chúng tôi đang chờ kết quả của kế hoạch phân tích thống kê và giao thức nghiên cứu trước khi đưa ra bất kỳ quyết định nào khác. Dữ liệu vẫn chưa được phân tích." Ông làm rõ rằng tuyên bố vào tháng 5 năm 2024 không phải là phân tích tạm thời chính thức và sẽ không xác định hướng đi của thử nghiệm.

Sau đó, tôi đã đặt ra một loạt câu hỏi: "Ba tiêu chí mạnh mẽ, đầy tham vọng và được chỉ định trước" của Grail có được đánh giá không? Nếu đây không phải là một phân tích tạm thời, thì chính xác thì điều gì đã được đánh giá? Những dữ liệu đầy hứa hẹn này có dẫn đến việc triển khai rộng rãi hơn do NHS tài trợ không? Tại sao Grail lại chọn giai đoạn chuyển tiếp thay vì tỷ lệ tử vong do ung thư cụ thể làm điểm cuối chính? Tỷ lệ tử vong có được đo lường trong các nghiên cứu tiếp theo không?

Phản ứng tiếp theo của Johnson đã tiết lộ. Đầu tiên, ông làm rõ các thỏa thuận tài chính: "Thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên NHS-Galleri được tài trợ và bảo trợ độc quyền bởi GRAIL." Ông lưu ý rằng NHS chi trả chi phí xét nghiệm chẩn đoán và điều trị cho những người tham gia có kết quả xét nghiệm dương tính, nhưng không chi trả chi phí xét nghiệm. (NHS đã đồng ý mua một triệu xét nghiệm cho một chương trình thí điểm mở rộng quy mô nếu kết quả ban đầu khả quan.)

Sau đó là tiết lộ quan trọng: "Tôi có thể xác nhận rằng ít nhất một trong các tiêu chí đã không được đáp ứng", ông viết, giải thích lý do tại sao chương trình thí điểm triển khai không thể bắt đầu vào năm 2024. Ông thừa nhận rằng nghiên cứu sàng lọc ung thư diễn ra chậm: "Các thử nghiệm sàng lọc ung thư thường mất 10-15 năm để công bố kết quả tử vong và ngay cả khi kết quả là dương tính, thường phải mất thêm 10-15 năm nữa trước khi các chương trình sàng lọc có phạm vi bao phủ cao có thể được triển khai trên toàn quốc. Cách tiếp cận của chúng tôi đối với thử nghiệm NHS-Galleri và một chương trình thí điểm triển khai có thể được thiết kế để đẩy nhanh quá trình này mà không ảnh hưởng đến tính nghiêm ngặt về phương pháp luận vốn rất quan trọng đối với sự thành công của bất kỳ chương trình nào như vậy."

"Nghiên cứu giai đoạn đầu này về một số chỉ số cụ thể chỉ có thể cung cấp một góc nhìn hạn chế", Harpal Kumar viết trên trang web Grail. "Như các thử nghiệm sàng lọc ung thư trước đây đã chứng minh, kết quả của vòng sàng lọc đầu tiên không phải lúc nào cũng phản ánh kết quả cuối cùng, đặc biệt là khi nói đến việc giảm chẩn đoán giai đoạn cuối".

Trên thực tế, một câu chuyện tương tự có thể được kể cho hầu hết mọi xét nghiệm sàng lọc ung thư công nghệ cao mới. Bối cảnh thay đổi, công nghệ tiến bộ, nhưng những thách thức cốt lõi vẫn còn: xác định loại ung thư nào có ý nghĩa lâm sàng, cách xử lý các ảo tưởng như thời gian dẫn và độ lệch về chiều dài, và cuối cùng chứng minh rằng chúng ta không chỉ có thể phát hiện nhiều loại ung thư hơn mà còn ngăn ngừa được nhiều ca tử vong hơn.

Tiến bộ nhanh chóng trong di truyền học ung thư và học máy có thể thay đổi bối cảnh Bayesian của phát hiện sớm. Trong nhiều thế hệ, chúng ta đã chứng kiến các khối u ác tính di chuyển qua các gia đình—ung thư trực tràng, ung thư buồng trứng, ung thư vú, ung thư tuyến tụy. Mô hình này rất quen thuộc, mặc dù chưa được hiểu đầy đủ. Chúng ta thường tìm kiếm các đột biến gen đơn lẻ - BRCA1, BRCA2, MLH1 - có nguy cơ cao. Nhưng hầu hết các rủi ro di truyền không do một gen bất thường duy nhất mang theo. Nó phát sinh từ sự tích tụ của nhiều gen - một phức hợp các biến thể nhỏ, mỗi biến thể đều làm tăng nhẹ nguy cơ. Giờ đây, những tiến bộ trong giải trình tự bộ gen và mô hình tính toán đã bắt đầu làm sáng tỏ kiến trúc này. Các thuật toán tinh vi có thể quét toàn bộ bộ gen, lập bản đồ cách hàng nghìn biến thể di truyền nhỏ tương tác. Một mô hình nhắm mục tiêu vào hàng nghìn vị trí gen đã có thể dự đoán chiều cao của người trưởng thành. Dinh dưỡng vẫn quan trọng, nhưng độ chính xác của những dự đoán này thể hiện một bước tiến đáng kể.

Các mô hình tương tự hiện đang được đào tạo để dự đoán khả năng mắc các bệnh phức tạp - béo phì, bệnh tim và ngày càng nhiều hơn là ung thư. Phụ nữ có tiền sử gia đình mắc ung thư vú hiện có thể nhận được “điểm rủi ro đa gen” - một điểm tổng hợp được tạo thành từ hàng chục hoặc hàng trăm biến thể di truyền. Sớm thôi, các mô hình như vậy có thể tính đến tác động của phơi nhiễm môi trường và cơ hội, cung cấp các bản đồ rủi ro năng động và được cá nhân hóa hơn.

Hãy tưởng tượng một thế giới mà các xét nghiệm sàng lọc được thiết kế không phải cho dân số nói chung mà cho những người đã được đánh dấu di truyền - những người có điểm đa gen cao đối với ung thư vú hoặc ung thư ruột kết. Thêm vào các yếu tố rủi ro khác: tuổi tác, chẩn đoán trước đó, phơi nhiễm. Trong một thế giới như vậy, việc sàng lọc sẽ không còn phổ biến nữa. Những người có nguy cơ cao sẽ được giám sát tập trung. Những người có nguy cơ thấp có thể được miễn xét nghiệm không cần thiết. Khả năng dự đoán của việc sàng lọc có thể được cải thiện đáng kể bằng cách sàng lọc trước những người có nguy cơ cao. Một nốt sần đáng ngờ trên ảnh chụp CT hoặc kết quả dương tính trên sinh thiết lỏng sẽ có ý nghĩa hơn. Nhiều tín hiệu hơn, ít nhiễu hơn. Khả năng có lợi tăng lên; nguy cơ gây hại giảm xuống.

Mô hình mới này tất yếu mang theo gánh nặng tâm lý của riêng nó. Rủi ro Bayesian tạo ra sự lo lắng Bayesian. Bệnh nhân bắt đầu coi rủi ro là một "địa hình" - điểm số, ngưỡng, xác suất - mà họ liên tục điều chỉnh vị trí của mình. Như một bệnh nhân đã nói, "Giống như đang bị bao vây" - không phải bởi căn bệnh thực sự mà bởi khả năng mắc bệnh. Hiện tượng này đã tạo ra một thuật ngữ mới có ý nghĩa, "người sống sót trước", dành cho những người sống với bóng ma lâu dài của một căn bệnh mà họ chưa phát triển nhưng có khuynh hướng di truyền. Không giống như những người sống sót, những người chịu đựng căn bệnh của mình và cuối cùng đã biến đổi, những người sống sót trước thấy mình bị treo lơ lửng giữa sức khỏe và sự phản bội của kỳ vọng. Cuộc sống của họ không được xác định bởi chẩn đoán mà bởi xác suất. Ranh giới của "Cancerland", một thuật ngữ thích hợp của bác sĩ ung thư David Scadden, đã mở rộng đáng kể. Vùng đất này từng là nơi dành riêng cho những bệnh nhân ung thư đang hoạt động, nhưng chẳng mấy chốc sẽ bao gồm hàng triệu người bị cuốn vào đó chỉ vì điểm số rủi ro của họ.

Cuộc tranh luận giữa những người ủng hộ phát hiện sớm và những người ủng hộ sự nghiêm ngặt về dịch tễ học đang ngày càng gia tăng. Những người ủng hộ các công nghệ mới nổi - xét nghiệm DNA không có tế bào, các dấu ấn sinh học mới, chụp ảnh toàn thân - cho rằng các tiêu chuẩn truyền thống đặt ra một tiêu chuẩn cao khó đạt được. Các thử nghiệm ngẫu nhiên được thiết kế để chứng minh việc giảm tỷ lệ tử vong do ung thư có thể mất hàng thập kỷ. Ngay cả các thử nghiệm Bayesian đối với các nhóm dân số có nguy cơ cao cũng gặp phải vấn đề về tuyển dụng chậm và theo dõi lâu. Những nghiên cứu này thường loạng choạng về đích như những đoàn lữ hành thời trung cổ kiệt sức với hàng hóa khó kiếm được của họ, chỉ để thấy rằng cảnh quan xung quanh họ đã thay đổi. Như Offerman cảnh báo, khi kết quả cuối cùng được công bố, công nghệ có thể đã lỗi thời. Điều gì sẽ xảy ra nếu, ba mươi năm sau, một thử nghiệm tạo ra một tín hiệu hơi tích cực - ngay khi một xét nghiệm mới hơn, tốt hơn ra đời?

“Tất cả các chương trình sàng lọc đều gây hại; một số cũng mang lại lợi ích, và một số gây hại nhiều hơn lợi với chi phí hợp lý”, một nhóm các nhà dịch tễ học đã viết vào năm 2008. Quan điểm đó vẫn đúng cho đến ngày nay. Nhưng một khi xét nghiệm sàng lọc được áp dụng rộng rãi, ngay cả khi lợi ích của nó không đáng kể, thì gần như không thể hủy bỏ nó. Hậu quả chính trị sẽ rất lớn. Thiệt hại về mặt tâm lý - phá hủy cảm giác được bảo vệ - cũng sẽ rất lớn.

Đồng thời, các công nghệ mới tiếp tục xuất hiện, mỗi công nghệ đều hấp dẫn về tốc độ. Cùng với chúng là xu hướng chấp nhận các giải pháp thay thế lỏng lẻo hơn cho hiệu quả: phát hiện sớm hơn, phân giai đoạn chính xác hơn, đường cong sống sót tốt hơn. Áp lực phải hành động là có thật. Nhưng câu hỏi cũng quan trọng không kém: Liệu chúng ta có thể điều chỉnh tiêu chuẩn bằng chứng mà không làm ảnh hưởng đến nó hay không - tìm ra các phương pháp nghiêm ngặt theo kịp sự đổi mới trong khi vẫn cho chúng ta biết những gì chúng ta cần biết nhất?

Tôi nghĩ đến Shirley. Bà đã kiên trì trong nhiều năm sau khi xét nghiệm ung thư buồng trứng của bà có kết quả âm tính - tham gia mọi lần siêu âm, mọi lần lấy máu, tin tưởng vào công việc của mình. Bà cảm thấy nhẹ nhõm, và bà đã chuyển sự nhẹ nhõm đó thành một điều gì đó lớn lao hơn: gây quỹ, vận động, hỗ trợ công chúng cho nghiên cứu y sinh. Tuy nhiên, vào năm 2020, bà được chẩn đoán mắc ung thư buồng trứng di căn. Mặc dù đã phẫu thuật và hóa trị tích cực, bà đã qua đời hai năm sau đó. Liệu bà có còn sống nếu quá trình sàng lọc ban đầu hiệu quả hơn không? Không ai biết. Nhưng câu hỏi đó vẫn ám ảnh.

Vào năm 2021, trong năm cuối đời, tôi bị cảm lạnh nặng. Shirley đã giao một hộp súp gà tự làm đến căn hộ của tôi. Đó là một cử chỉ nhỏ nhưng đặc biệt: thực tế, hào phóng và không được yêu cầu. Nó đã ở lại với tôi - trực tiếp hơn bất kỳ giá trị p hay tỷ lệ rủi ro nào có thể. Bất cứ khi nào tôi nghĩ lại về câu đố thống kê về phát hiện sớm, tôi lại nghĩ đến cô ấy. Đối tượng của các bài kiểm tra sàng lọc không phải là những khái niệm trừu tượng. Họ là những con người thực sự mà cuộc sống của họ tác động đến người khác theo những cách mà không điểm dữ liệu nào có thể nắm bắt được.

Có lẽ, theo thời gian, cuối cùng chúng ta sẽ phát triển các công cụ không chỉ có thể phát hiện sự hiện diện của ung thư mà còn dự đoán được quá trình của nó - các xét nghiệm không chỉ lắng nghe các tín hiệu mà còn cung cấp cái nhìn sâu sắc về ý định của ung thư. Nghiên cứu ban đầu về DNA không có tế bào gợi ý về khả năng này: xét nghiệm máu một ngày nào đó có thể cho chúng ta biết không chỉ ung thư bắt nguồn từ đâu mà còn liệu nó có khả năng trở thành mối đe dọa sức khỏe hay không. Hiện tại, chúng ta đang ở ranh giới giữa hy vọng và bằng chứng. Đây là một lĩnh vực mà hy vọng vẫn lớn hơn sự chắc chắn và mục tiêu của việc sàng lọc hoàn hảo vẫn nằm ngoài tầm với.ài của một căn bệnh mà họ chưa phát triển nhưng có khuynh hướng di truyền. Không giống như những người sống sót, những người chịu đựng căn bệnh của mình và cuối cùng đã biến đổi, những người sống sót trước thấy mình bị treo lơ lửng giữa sức khỏe và sự phản bội của kỳ vọng. Cuộc sống của họ không được xác định bởi chẩn đoán mà bởi xác suất. Ranh giới của "Cancerland", một thuật ngữ thích hợp của bác sĩ ung thư David Scadden, đã mở rộng đáng kể. Vùng đất này từng là nơi dành riêng cho những bệnh nhân ung thư đang hoạt động, nhưng chẳng mấy chốc sẽ bao gồm hàng triệu người bị cuốn vào đó chỉ vì điểm số rủi ro của họ.

Cuộc tranh luận giữa những người ủng hộ phát hiện sớm và những người ủng hộ sự nghiêm ngặt về dịch tễ học đang ngày càng gia tăng. Những người ủng hộ các công nghệ mới nổi - xét nghiệm DNA không có tế bào, các dấu ấn sinh học mới, chụp ảnh toàn thân - cho rằng các tiêu chuẩn truyền thống đặt ra một tiêu chuẩn cao khó đạt được. Các thử nghiệm ngẫu nhiên được thiết kế để chứng minh việc giảm tỷ lệ tử vong do ung thư có thể mất hàng thập kỷ. Ngay cả các thử nghiệm Bayesian đối với các nhóm dân số có nguy cơ cao cũng gặp phải vấn đề về tuyển dụng chậm và theo dõi lâu. Những nghiên cứu này thường loạng choạng về đích như những đoàn lữ hành thời trung cổ kiệt sức với hàng hóa khó kiếm được của họ, chỉ để thấy rằng cảnh quan xung quanh họ đã thay đổi. Như Offerman cảnh báo, khi kết quả cuối cùng được công bố, công nghệ có thể đã lỗi thời. Điều gì sẽ xảy ra nếu, ba mươi năm sau, một thử nghiệm tạo ra một tín hiệu hơi tích cực - ngay khi một xét nghiệm mới hơn, tốt hơn ra đời?

“Tất cả các chương trình sàng lọc đều gây hại; một số cũng mang lại lợi ích, và một số gây hại nhiều hơn lợi với chi phí hợp lý”, một nhóm các nhà dịch tễ học đã viết vào năm 2008. Quan điểm đó vẫn đúng cho đến ngày nay. Nhưng một khi xét nghiệm sàng lọc được áp dụng rộng rãi, ngay cả khi lợi ích của nó không đáng kể, thì gần như không thể hủy bỏ nó. Hậu quả chính trị sẽ rất lớn. Thiệt hại về mặt tâm lý - phá hủy cảm giác được bảo vệ - cũng sẽ rất lớn.

Đồng thời, các công nghệ mới tiếp tục xuất hiện, mỗi công nghệ đều hấp dẫn về tốc độ. Cùng với chúng là xu hướng chấp nhận các giải pháp thay thế lỏng lẻo hơn cho hiệu quả: phát hiện sớm hơn, phân giai đoạn chính xác hơn, đường cong sống sót tốt hơn. Áp lực phải hành động là có thật. Nhưng câu hỏi cũng quan trọng không kém: Liệu chúng ta có thể điều chỉnh tiêu chuẩn bằng chứng mà không làm ảnh hưởng đến nó hay không—tìm ra các phương pháp nghiêm ngặt theo kịp sự đổi mới trong khi vẫn cho chúng ta biết những gì chúng ta cần biết nhất?

Tôi nghĩ đến Shirley. Bà đã kiên trì trong nhiều năm sau khi xét nghiệm ung thư buồng trứng của bà có kết quả âm tính - tham gia mọi lần siêu âm, mọi lần lấy máu, tin tưởng vào công việc của mình. Bà cảm thấy nhẹ nhõm, và bà đã chuyển sự nhẹ nhõm đó thành một điều gì đó lớn lao hơn: gây quỹ, vận động, hỗ trợ công chúng cho nghiên cứu y sinh. Tuy nhiên, vào năm 2020, bà được chẩn đoán mắc ung thư buồng trứng di căn. Mặc dù đã phẫu thuật và hóa trị tích cực, bà đã qua đời hai năm sau đó. Liệu bà có còn sống nếu quá trình sàng lọc ban đầu hiệu quả hơn không? Không ai biết. Nhưng câu hỏi đó vẫn ám ảnh.

Vào năm 2021, trong năm cuối đời, tôi bị cảm lạnh nặng. Shirley đã giao một hộp súp gà tự làm đến căn hộ của tôi. Đó là một cử chỉ nhỏ nhưng đặc biệt: thực tế, hào phóng và không được yêu cầu. Nó đã ở lại với tôi - trực tiếp hơn bất kỳ giá trị p hay tỷ lệ rủi ro nào có thể. Bất cứ khi nào tôi nghĩ lại về câu đố thống kê về phát hiện sớm, tôi lại nghĩ đến cô ấy. Đối tượng của các bài kiểm tra sàng lọc không phải là những khái niệm trừu tượng. Họ là những con người thực sự mà cuộc sống của họ tác động đến người khác theo những cách mà không điểm dữ liệu nào có thể nắm bắt được.

Có lẽ, theo thời gian, cuối cùng chúng ta sẽ phát triển các công cụ không chỉ có thể phát hiện sự hiện diện của ung thư mà còn dự đoán được quá trình của nó - các xét nghiệm không chỉ lắng nghe các tín hiệu mà còn cung cấp cái nhìn sâu sắc về ý định của ung thư. Nghiên cứu ban đầu về DNA không có tế bào gợi ý về khả năng này: xét nghiệm máu một ngày nào đó có thể cho chúng ta biết không chỉ ung thư bắt nguồn từ đâu mà còn liệu nó có khả năng trở thành mối đe dọa sức khỏe hay không. Hiện tại, chúng ta đang ở ranh giới giữa hy vọng và bằng chứng. Đây là một lĩnh vực mà hy vọng vẫn lớn hơn sự chắc chắn và mục tiêu của việc sàng lọc hoàn hảo vẫn nằm ngoài tầm với.